A debate: MitraClip. Perspectiva del experto en insuficiencia cardiaca

PREGUNTA: Tras los negativos resultados del estudio SYMPLICITY HTN‐3 (Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension), ¿qué nuevos ensayos permiten pensar de nuevo en la denervación renal (DR) como opción terapéutica?

RESPUESTA: La introducción de la DR como abordaje terapéutico en pacientes con hipertensión arterial resistente (HTAR) fue acogida con gran interés debido a las dificultades para conseguir una reducción adecuada de los valores de presión arterial (PA) y, por ende, del riesgo cardiovascular y renal asociado a la persistencia de unos valores elevados de PA. Además, la técnica estaba avalada por un exhaustivo conocimiento del papel de los nervios simpáticos renales en la regulación de la PA. Algunos estudios no aleatorizados mostraron la bondad de la técnica, con reducciones significativas de la PA. Sin embargo, el primer estudio comparativo a doble ciego, SYMPLICITY HTN-31, no demostró que la DR añadiese un mayor grado de control al tratamiento farmacológico en la PA tanto en la clínica como en las medidas domiciliarias. En él se hacía hincapié en que la respuesta a la DR había sido menor en los negros americanos y en los pacientes que habían recibido como tratamiento antihipertensivo antialdosterónicos. El estudio recibió un gran número de críticas en cuanto a los procedimientos empleados, el reducido número de ablaciones, la escasa experiencia de los centros participantes, etc.

Tras este primer fracaso se diseñaron estudios que pudiesen determinar la capacidad de la DR para reducir los valores de PA, que se realizaron tanto en pacientes con HTAR como en pacientes sin HTAR. La razón de este cambio se encuentra en la naturaleza misma de la HTAR, la enorme heterogeneidad de los pacientes y la variabilidad de los valores de PA en sí mismos. Entre los estudios con pacientes con HTAR, en el DENER-HTN (Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension)2 se demostró que la DR fue mejor que un tratamiento escalonado con fármacos antihipertensivos, aunque la magnitud del descenso podría estar sesgada porque los valores basales eran mucho más altos en el grupo intervención que en el grupo control. Entre los estudios con pacientes sin HTAR, el SPYRAL HTN-OFF MED (Global Clinical Study of Renal Denervation With the Symplicity Spyral Multi-electrode Renal Denervation System in Patients With Uncontrolled Hypertension in the Absence of Antihypertensive Medications)3 se centró en pacientes sin tratamiento antihipertensivo previo y en ausencia de tratamiento durante el estudio. En el estudio SPYRAL HTN-ON MED (Global Clinical Study of Renal Denervation With the Symplicity Spyral™ Multi-electrode Renal Denervation System in Patients With Uncontrolled Hypertension on Standard Medical Therapy)4 se incluyeron pacientes en tratamiento antihipertensivo con 1 a 3 fármacos, y en el estudio RADIANCE-HTN SOLO5 se incluyeron pacientes con bajo riesgo cardiovascular controlados o no controlados con ninguno o con un máximo de dos fármacos antihipertensivos. Mientras que en el primero se mantuvo el tratamiento antihipertensivo, en el segundo se suprimió. Estos estudios demostraron una reducción de 5-7,4 mmHg en la PA sistólica ambulatoria6.

P.: ¿Qué innovaciones técnicas han dado lugar a estos nuevos resultados positivos y qué limitaciones existen aún para esta terapia?

R.: Junto con el cambio en el tipo de pacientes susceptibles de recibir la DR se ha seguido investigando en el desarrollo de dispositivos que puedan mejorar la capacidad de ablación del sistema nervioso simpático, y se han seleccionado zonas anatómicas adicionales en las que realizar la ablación. Además, el número de ablaciones que hay que realizar ha sido motivo de controversia y no existe un criterio uniforme en los diferentes protocolos utilizados.

Los nuevos equipos introducen la posibilidad de poder abarcar un mayor territorio con cada una de las ablaciones mediante la situación de los electrodos alrededor del catéter en espiral y otros cambios en su diseño.

Otros elementos de controversia siguen siendo en qué secciones anatómicas de las arterias renales realizar las ablaciones y cuál es el número necesario de estas para conseguir una reducción significativa en la actividad simpática procedente del riñón. Las fibras simpáticas penetran en el riñón a través de las paredes de las arterias renales principales, y era en este sitio donde inicialmente se realizaban las ablaciones. La inclusión de protocolos con ablaciones también en las ramas distales de las arterias renales parece conseguir un mayor bloqueo simpático y, por lo tanto, una mayor eficacia. En la actualidad, los estudios deben incluir los segmentos de las arterias renales en los que se realizan las ablaciones y el número de ellas, aunque no existe una recomendación estándar.

P.: ¿Cuáles serían las indicaciones actuales de la técnica, si las tiene?

R.: Las indicaciones actuales para el uso de la DR son también motivo de controversia. La primera posible indicación sería en pacientes con HATR verdadera en quienes un tratamiento farmacológico adecuado no sea capaz de conseguir el control de los valores de PA en cifras por debajo de 140/90 mmHg.

La resistencia al tratamiento farmacológico se produce por múltiples causas, muchas de las cuales pueden ser detectadas y corregidas. Un protocolo sencillo para ello debe incluir: a) la comprobación de los valores de PA elevada mediante medidas fuera de la consulta, bien automedida domiciliaria o con monitorización ambulatoria de 24 horas; b) una anamnesis dirigida a detectar la adherencia y la persistencia con el tratamiento farmacológico; c) una evaluación de la ingesta excesiva de sal y de alcohol, de la ganancia de peso en caso de obesidad, y de la toma de fármacos o drogas que elevan la PA; d) la exclusión de la presencia de apnea del sueño; e) una evaluación de la necesidad de descartar una hipertensión arterial secundaria que requiera un tratamiento específico; y f) la administración de una combinación de fármacos adecuada con las dosis correctas, en especial en el tratamiento diurético.

Aplicado este protocolo, el porcentaje de pacientes evaluados como HTAR que no se logra controlar no sobrepasa el 10%, y en ellos podría considerarse la DR. Sin embargo, los múltiples aspectos sobre los que actualmente no hay certeza han llevado a la European Society of Cardiology y la European Society of Hypertension a no recomendar en sus recientes guías su uso fuera de protocolos de investigación7.

Su utilización fuera de esta indicación en la HTAR está aún mucho más lejos de ser recomendada. No existe ninguna razón objetiva para realizarla en situaciones en las que con una medicación adecuada se consiguen los objetivos terapéuticos recomendados por las guías.

P.: ¿Qué estudios hacen falta para que las guías clínicas recomienden la DR como alternativa de tratamiento de la hipertensión arterial?

R.: El desarrollo de la técnica de DR tiene un largo recorrido en el futuro inmediato, ya que se desconocen puntos esenciales de su eficacia, de la selección de los pacientes y de la seguridad del procedimiento.

En primer lugar, no es posible conocer durante la ablación cuándo el bloqueo realizado es suficiente o no. Hasta ahora se ha intentado identificar marcadores que puedan definir si las ablaciones realizadas han sido eficaces para suprimir la actividad adrenérgica, porque los cambios de la PA durante el procedimiento no se relacionan con el grado de bloqueo. Por lo tanto, el procedimiento se realiza a ciegas, sin control y sin poder predecir el éxito del intento, y no es posible adecuar el tiempo del procedimiento al mínimo posible con garantías de éxito.

Ligado en parte a la limitación anterior está el número de disparos de ondas de choque que deben realizarse. Puesto que la repetición de choques podría tener repercusiones a largo plazo, el número ideal sería el mínimo necesario para realizar el bloqueo, pero al igual que en el caso previo no es posible durante el proceso conocer su eficacia.

Del mismo modo, en la actualidad se desconoce la duración del efecto antihipertensivo. Es sabido que tras la sección de los nervios simpáticos estos tienen la capacidad de reinervación, como se ha demostrado en pacientes postrasplante. La duración de la respuesta, en caso de que exista, no es bien conocida, y no hay comunicaciones de su eficacia más allá de 2 o 3 años de seguimiento. Aunque es previsible la persistencia del efecto, su comprobación va a ser difícil debido a la naturaleza de la HTAR, como hemos comentado, y a que además esa persistencia del resultado se ve influida por muchos factores asociados al estado hipertensivo.

No menos relevante es el hecho de la gran variabilidad en la respuesta individual a la ablación. Hasta el momento no se han establecido bien las características clínicas de los pacientes que pueden tener una mejor respuesta a la DR; tan solo se tiene evidencia de que los pacientes con hipertensión sistólica aislada o con una gran elevación de la velocidad de onda de pulso tienen una peor respuesta, posiblemente porque son pacientes con un componente importante de alteración de la elasticidad vascular. Del mismo modo, aquellos pacientes con buena respuesta a los antialdosterónicos también serían los que tendrían una respuesta reducida, debido a que en ellos la elevación de la PA es dependiente del volumen. Con excepción de lo referido, no existen marcadores validados de una mejor respuesta antihipertensiva a la DR.

Un elemento clave del cual no tenemos aún evidencia es si la DR es mejor que el tratamiento farmacológico para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares y renales. Diversos estudios han analizado la reducción de daño orgánico, en especial de la hipertrofia ventricular izquierda, y la mejoría en la elasticidad vascular tras la DR, pero no hay evidencia de que el impacto en la reducción de la morbimortalidad sea superior que el conseguido cuando el control de los valores de PA se obtiene con fármacos.

Por último, pero no menos importante, es relevante conocer las posibles consecuencias que sobre las arterias renales, y por ende sobre la función renal, podrían producirse a largo plazo tras la ablación. Los datos actuales apuntan a que a corto plazo no existe un riesgo elevado de lesiones en las arterias renales, pero no se dispone de datos a largo plazo respecto a los posibles efectos residuales.

Todas estas cuestiones tienen que deslindarse en el futuro si la técnica de DR quiere tener un lugar relevante en el tratamiento de la HTAR8.

CONFLICTO DE INTERESES

No se declara ninguno.

BIBLIOGRAFÍA

PREGUNTA: Tras los negativos resultados del estudio SYMPLICITY HTN-3 (Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension), ¿qué nuevos ensayos permiten pensar de nuevo en la denervación renal (DR) como opción terapéutica?

RESPUESTA: Los resultados del estudio SYMPLICITY HTN-31 fueron del todo inesperados, sobre todo porque los que teníamos cierta experiencia con la técnica habíamos vivido una realidad completamente distinta. Las limitaciones del estudio se resumen en una discutible selección de los pacientes (con tratamiento farmacológico no optimizado que se ajustó durante el seguimiento y que generó una respuesta inesperadamente positiva en el grupo control), una falta de experiencia por parte de los operadores (la mayoría de ellos realizaron las primeras intervenciones dentro del estudio) y una falta de conocimiento sobre cómo realizar la intervención para optimizar los resultados.

Tras el análisis detallado de los resultados del SYMPLICITY HTN-31 se diseñaron dos estudios, con un dispositivo mejorado para realizar la intervención, cuyos resultados se han presentado recientemente.

El primer estudio, el SPYRAL HTN-OFF MED2 fue un ensayo clínico aleatorizado, simulado (con grupo sham control) como prueba de concepto sobre la eficacia de la DR para disminuir la presión arterial (PA) en pacientes sin tratamiento farmacológico concomitante. Se incluyeron pacientes con hipertensión arterial (HTA) de leve a moderada (PA sistólica en la consulta 150-180 mmHg y PA diastólica > 90 mmHg, y PA sistólica ambulatoria en 24 horas 140-170 mmHg). Los pacientes no recibieron tratamiento previo o llevaban entre 3 y 4 semanas sin tratamiento farmacológico, y el protocolo incluyó un análisis toxicológico en suero y plasma para confirmar la ausencia de fármacos. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a DR con el catéter de radiofrecuencia multielectrodo Symplicity Spyral (Medtronic Inc., Minneapolis, Estados Unidos) (n = 38) o control simulado (n = 42). En el objetivo primario se incluyó el cambio en la PA ambulatoria de 24 horas, mucho más sensible y específico para detectar cambios en la PA que la determinación de esta en la consulta. El análisis de los primeros 80 pacientes mostró una reducción significativa de la PA sistólica ambulatoria de 24 horas y la PA sistólica en la consulta a los 3 meses a favor de la DR. Es importante destacar que en el seguimiento no se documentaron eventos adversos relevantes en ninguno de los grupos de tratamiento y que, como ya se sabía por los estudios previos, la intervención fue segura, con una tasa de complicaciones relacionadas con la intervención extremadamente baja1.

El segundo estudio, SPYRAL HTN-ON MED3, tuvo como objetivo valorar la eficacia de la DR en un contexto distinto. La población incluida en el estudio no fueron pacientes con HTA resistente o sin tratamiento farmacológico, sino pacientes hipertensos no graves con tratamiento farmacológico. De igual modo que en el estudio SPYRAL HTN-OFF MED2, el objetivo primario fue el cambio en la PA de 24 horas en lugar del cambio de la PA en la consulta. Los pacientes incluidos tenían HTA de leve a moderada (PA sistólica en la consulta ≥ 150 mmHg y < 180 mmHg, PA diastólica en la consulta ≥ 90 mmHg, y PA sistólica ambulatoria de 24 horas entre 140 y 170 mmHg). La DR redujo la PA sistólica ambulatoria de 24 horas y la PA sistólica en la consulta a los 6 meses de seguimiento en comparación con el grupo control2.

Además, un tercer estudio con un dispositivo completamente diferente, basado en ultrasonido en lugar de en radiofrecuencia, el RADIANCE-HTN SOLO4, ha confirmado los buenos resultados del SPYRAL HTN-OFF MED2 en pacientes con HTA moderada sin tratamiento, con resultados similares en el control de las cifras de PA en el seguimiento, cosa que refuerza el concepto de la DR para tratar la HTA.

P.: ¿Qué innovaciones técnicas han dado lugar a estos nuevos resultados positivos y qué limitaciones existen aún para esta terapia?

R.: El análisis crítico de los resultados del SYMPLICITY HTN-31 permitió aprender cómo mejorar los resultados de la intervención. Se objetivó que la respuesta era significativamente mejor cuando se aseguraba el tratamiento de los cuatro cuadrantes de la arteria renal. Además, estudios posteriores demostraron que la DR era más eficaz cuando no solo se trataba el tronco principal de la arterial renal, sino cuando el tratamiento se expandía a las ramas secundarias. El estudio de la anatomía de la inervación simpática desveló que, a pesar de que a un nivel más proximal (donde se recomendaba previamente realizar el tratamiento) había más fibras nerviosas, estas se encontraban a una distancia de la luz vascular que hacía difícil que fueran adecuadamente alcanzadas por la energía de radiofrecuencia liberada en el interior del vaso. En la porción más distal, por el contrario, las fibras nerviosas están más cercanas a la luz y sí resultan afectadas por la lesión de radiofrecuencia. Finalmente, el número de aplicaciones de radiofrecuencia se relacionaba con la eficacia, de forma que en la actualidad se recomienda realizar el máximo de aplicaciones posibles.

Para simplificar la intervención, teniendo en cuenta estas premisas, se desarrolló un nuevo catéter de DR, el Symplicity Spyral, que como principales características respecto al Symplicity Flex (Medtronic Inc., Minneapolis, Estados Unidos), con el que se realizó el estudio SYMPLICITY HTN-31, presenta el ser un catéter tetrapolar (el previo era monopolar), con lo que es posible realizar hasta 4 aplicaciones de radiofrecuencia simultáneas; además, la du- ración de la aplicación se redujo de 120 a 60 segundos, y la forma del catéter, en espiral, permitía asegurar que la aplicación de radiofrecuencia cubría los 4 cuadrantes de la arteria renal. Por último, el calibre optimizado del nuevo dispositivo permitía tratar arterias de hasta 3 mm de diámetro, frente a los 4 mm del dispositivo previo.

P.: ¿Cuáles serían las indicaciones actuales de la técnica, si las tiene?

R.: Las guías de práctica clínica de la European Society of Cardiology y de la European Society of Hypertension recientemente publicadas5 son anteriores al conocimiento aportado por los últimos estudios que hemos comentado. En estas guías, la recomendación se basó en el estudio SYMPLICITY HTN-31 y se recomendaba su uso únicamente dentro de estudios clínicos, fuera de la práctica clínica habitual.

Los resultados de los nuevos estudios demuestran de forma consistente que la DR es eficaz para mejorar el control de la PA. De igual modo, distintos registros observacionales muestran una mejoría muy significativa en un elevado número de pacientes con HTA resistente. En España hemos realizado un registro que ha incluido a 125 de estos pacientes y hemos observado una buena respuesta en más del 80%, no solo en la PA en la consulta, sino también, y más importante, en la monitorización ambulatoria de la PA6. Además, la DR ha permitido una disminución significativa del tratamiento farmacológico, hallazgo que abre la puerta a futuras investigaciones. Con la evidencia disponible, en mi opinión, los pacientes con HTA mantenida y no controlada a pesar de recibir tratamiento farmacológico múltiple, incluyendo un antagonista de la aldosterona, pueden beneficiarse de la intervención. Sabemos que una disminución de 20 mmHg en la PA sistólica o de 10 mmHg en la PA diastólica disminuyen a la mitad el riesgo de mortalidad de causa cardiovascular. Esta mejoría no es difícil de obtener en muchos de estos pacientes tras la DR.

Por otro lado, son muchas las áreas de conocimiento por completar en el campo de la DR. Es fundamental identificar qué pacientes pueden responder mejor a este procedimiento, dado que la fisiopatología de la HTA es compleja y no siempre se debe a alteraciones en la regulación del sistema nervioso simpático. Por lo que respecta a la intervención, la ausencia de un marcador que determine el éxito una vez realizada hace necesario esperar a ver la evolución en las cifras de PA para determinar la eficacia. El desarrollo de un test no invasivo que aporte esta información debería ser el objetivo de futuras investigaciones. Además, la irrupción de nuevas tecnologías para la realización de la DR hace fundamental evaluar su seguridad y eficacia a largo plazo.

P.: ¿Qué estudios hacen falta para que las guías clínicas recomienden la DR como alternativa de tratamiento de la HTA?

R.: A pesar de la concienciación sobre los riesgos de la HTA y el desarrollo de nuevos y mejores fármacos a lo largo de los últimos 70 años, datos del año 2010 en países desarrollados mostraron que un tercio de los afectados desconocían tener la enfermedad, poco más de la mitad recibían tratamiento farmacológico y menos de un tercio presentaban un adecuado control tensional. El camino por recorrer en este sentido es largo.

Con el nuevo catéter Symplicity Spyral la seguridad a largo plazo es un aspecto que debe abordarse para proporcionar una garantía más robusta de que el algoritmo de tratamiento, sustancialmente más agresivo que en los estudios SYMPLICITY, no ocasiona complicaciones.

El número de pacientes incluidos en los estudios no permite tener evidencia de que el efecto reductor de la PA observado después de la DR disminuya los eventos cardiovasculares en el seguimiento. La mejoría de la PA no deja de ser un objetivo primario sustituto, aunque se acepta que existe una correlación entre la disminución de la PA y la reducción de los eventos cardiovasculares. Además, disminuciones de PA similares a las obtenidas en estos estudios comportaron una reducción de los eventos en estudios farmacológicos. En este sentido, sería definitivo un estudio que demostrase un beneficio clínico más allá del propio control de la PA. Por desgracia, el elevado número de pacientes que deberían incluirse probablemente haga irrealizable un estudio de este tipo. No debemos olvidar, sin embargo, que los perjuicios de la hiperactividad simpática van más allá de la propia hipertensión, y es causa de un peor metabolismo de la glucosa en los diabéticos, de la propia rigidez arterial en la arteriosclerosis, de un peor pronóstico en la insuficiencia cardiaca y del deterioro de la función renal en la insuficiencia renal, por citar algunos.

Los ensayos SPYRAL HTN-OFF MED2 y RADIANCE SOLO4 han proporcionado una primera evidencia, de forma consistente, sobre la posible utilidad clínica de la DR en el tratamiento de pacientes hipertensos que no pueden o no desean tomar fármacos antihipertensivos. Estos resultados preliminares deberán ser confirmados en los estudios fundamentales que ya están en marcha y que pretenden incluir un número mayor de pacientes. El tratamiento farmacológico de la HTA es una opción a largo plazo, y en la mayoría de los casos es de por vida. A pesar de que los fármacos suelen ser bien tolerados, la falta de adherencia al tratamiento farmacológico es un problema común, de modo que casi un tercio de todos los pacientes hipertensos no inician una nueva prescripción de fármacos antihipertensivos y alrededor del 50% de ellos se vuelven no adherentes en el primer año después del inicio del tratamiento antihipertensivo.

En mi opinión, de confirmarse estos resultados, se generará un cambio de paradigma en el tratamiento de la hipertensión y habrá que tener en cuenta la preferencia individual del paciente (toma de decisiones compartida) sobre si tomar tratamiento farmacológico de por vida o someterse a un procedimiento invasivo mediante un catéter, que ha demostrado ser seguro y con un efecto siempre activo, con vistas a un enfoque más personalizado de la terapia.

Finalmente, a la vista de resultados preliminares en otras enfermedades, será importante abordar si existe un beneficio adicional al regular la actividad del sistema nervioso simpático más allá de la reducción de la PA en otras afecciones en las que existe un incremento de la activación nerviosa simpática, como pueden ser, dentro de la cardiología, la fibrilación auricular y la insuficiencia cardiaca.

CONFLICTO DE INTERESES

Sin conflicto de intereses.

BIBLIOGRAFÍA

PREGUNTA: Sin duda, lo más relevante de 2018 en el ámbito de la cardiología intervencionista fueron los tan esperados resultados de los ensayos con MitraClip (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, Estados Unidos): el MITRA-FR, en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), y el COAPT, en el congreso Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT). Se ha comentado mucho sobre los dos ensayos, ¿podría hablarnos de las diferencias básicas que explican los diferentes resultados observados en ellos?

RESPUESTA: Los estudios MITRA-FR1 y COAPT2 comparten el honor de haber sido los dos primeros estudios de la historia con un diseño riguroso en los que se aleatorizó a pacientes con insuficiencia mitral funcional (IMF) para recibir tratamiento médico óptimo o la combinación de este junto con el dispositivo de corrección de la IMF MitraClip. Como sabemos, los resultados fueron contrapuestos. Mientras que en el MITRA-FR el dispositivo no producía ningún efecto beneficioso sobre el evento compuesto de muerte o rehospitalizaciones al año del seguimiento, en el COAPT el grupo de MitraClip presentó una reducción significativa de las hospitalizaciones a los 2 años, así como una reducción de la mortalidad y del combinado de muerte/rehospitalizaciones a los 2 años. Es lógico analizar las diferencias entre los estudios que puedan justificar dichos hallazgos. A continuación enumero las que considero más relevantes:

• Magnitud de la IMF. Probablemente este es uno de los puntos más destacados que pueden explicar las diferencias. En el estudio MITRA-FR, siguiendo las recomendaciones de las guías de enfermedad de la ESC, se incluyeron pacientes con IMF grave definida como un orificio regurgitante efectivo (ORE) ≥ 20 mm² o un volumen de regurgitación > 30 ml. Esto hizo que el ORE promedio de los pacientes en este estudio fuese 31 ± 10 mm². Por el contrario, en el estudio COAPT, siguiendo las guías americanas3 se consideró que la IMF significativa era aquella con ORE ≥ 30 mm² o con un volumen de regurgitación > 45 ml (ORE promedio: 41 ± 15 mm²). Además, en el MITRA-FR más de la mitad de los pacientes (52%) presentaba un ORE entre 20 y 30, mientras que en el COAPT el 87% de los pacientes tenían valores de ORE > 30 mm². En resumen, el COAPT incluyó pacientes con IMF más grave que, lógicamente, tendría un mayor impacto en los eventos de los pacientes al ser corregida.
• Volúmenes ventriculares. Los pacientes del estudio MITRA-FR presentaban en promedio unos volúmenes ventriculares más altos que los pacientes del COAPT (volumen telediastólico indexado: 135 ± 35 ml/m² frente a 101 ± 34 ml/m²). Esto quiere decir que la enfermedad estaba en una fase más avanzada en el estudio francés que en el americano. Junto con la anterior, puede ser también una de las claves de las diferencias. Tratar poca IMF en pacientes con volúmenes ventriculares muy dilatados puede que no tenga ningún efecto sobre los eventos cardiovasculares mayores.
• Tratamiento médico óptimo. Este también es un punto fundamental para entender las diferencias. En el estudio MITRA-FR, el tratamiento médico que los pacientes recibían antes de la aleatorización fue el que el médico responsable consideraba óptimo. Además, este podía ser modificado a lo largo del seguimiento sin que el comité del estudio pudiese controlar esta variable. Ello puede haber hecho que, a pesar de que las proporciones de fármacos de insuficiencia cardiaca presentadas fuesen las correctas al inicio del estudio, sus dosis pudieron ser modificadas con posterioridad. Y de todos es sabido que la optimización de las dosis de los fármacos tiene un gran impacto en los eventos y en la clase funcional de los pacientes. Este efecto puede verse objetivamente en la gran mejoría en la clase funcional que experimentó el grupo de tratamiento médico del MITRA-FR. Sin embargo, en el COAPT existía un «comité de elegibilidad» que velaba y controlaba que cada paciente estuviese tratado con los fármacos adecuados y a la dosis máxima tolerada antes de la aleatorización. Es por ello que en el seguimiento del COAPT se produjeron muy pocas modificaciones de las dosis respecto a las que había al inicio del estudio.
• Rendimiento de MitraClip. Existen diferencias sustanciales de éxito y rendimiento del dispositivo. En el estudio MITRA-FR, al 9% de los pacientes ni siquiera se les llegó a implantar el dispositivo. El número de complicaciones fue mayor en el MITRA-FR (14,5% frente al 8,5%) y el porcentaje de éxito del procedimiento al año fue menor en el estudio francés (17 frente al 5% con IMF > 2+).
• Selección de candidatos. En el estudio COAPT se puso especial cuidado en la selección de los candidatos y se excluyeron aquellos pacientes que, por sus características basales, presentaban un pronóstico malo a corto plazo, y en los que posiblemente la intervención no se acompañase de una mejoría clínica significativa. Entre estas exclusiones estaban la presencia de hipertensión pulmonar grave no reversible, la disfunción del ventrículo derecho moderada o grave, la insuficiencia cardiaca en estadio D, la inestabilidad hemodinámica y el tratamiento inotrópico. Estos pacientes no figuraban en las exclusiones del estudio MITRA-FR. Además, todos los pacientes del MITRA-FR debían haber ingresado al menos una vez en el año previo, mientras que este requisito no era imprescindible en el estudio COAPT, lo que favorece la selección de una población menos evolucionada. La posible inclusión de estos casos junto con la de pacientes con ventrículos en una fase más avanzada de la enfermedad y poca regurgitación mitral puede que sea determinante para explicar sus resultados.
• Tiempo de seguimiento. En el estudio COAPT, las curvas de supervivencia empiezan a separarse claramente alrededor del primer año de seguimiento. El MITRA-FR solo tiene un año de seguimiento. Quizás podamos observar una evolución distinta de los pacientes de este estudio cuando se extienda el seguimiento.
• Aspectos metodológicos. El objetivo primario del estudio MITRA-FR fue el combinado de rehospitalizaciones o muerte al año. Para analizar esta variable se utilizó un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, lo cual es metodológicamente correcto, pero tiene un problema: la rehospitalización es un evento que pude repetirse en el tiempo, y dicho análisis no lo tiene en cuenta. Esto es de especial importancia porque uno de los problemas de este perfil de pacientes es el importante número de reingresos. No es lo mismo reingresar una vez en un año que cinco veces. Este importante matiz no fue captado en el estudio MITRA-FR. Sin embargo, el COAPT sí fue diseñado para analizar los eventos repetidos. De hecho, su objetivo primario es el número de rehospitalizaciones a los 2 años (no solo si se ha ingresado o no). El COAPT incluyó el compuesto de muerte/rehospitalizaciones como un objetivo secundario, pero la forma de analizarlo es distinta a la del MITRA-FR. Los eventos muerte y hospitalización no son excluyentes, aunque sí que uno es más relevante que el otro. En el MITRA-FR, ambos eventos fueron considerados iguales y lo único que cancelaba el análisis de supervivencia era haber padecido uno u otro, el que hubiera sido primero. Sin embargo, el COAPT presenta una forma más apropiada de análisis para este tipo de eventos intercurrentes: la WIN ratio (razón de ganancias sobre pérdidas en el grupo de tratamiento). Esta manera de analizar pondera cuál es evento clínico más importante (la muerte) y le da su relevancia a pesar de que haya ocurrido después de una hospitalización. Esta modalidad de análisis del evento compuesto puede poner de manifiesto diferencias que el método tradicional de Kaplan-Meier no detecta o lo hace en grado menor.

Por último, cabe señalar que el estudio COAPT es más riguroso que el MITRA-FR. En el estudio francés, 43 pacientes fueron excluidos del protocolo en el grupo de MitraClip por diversos motivos, lo cual supone el 28% de la muestra del grupo de intervención. Además, las numerosas pérdidas de variables secundarias, como calidad de vida, valores analíticos, clase funcional y, lo que es más llamativo, ecocardiogramas de control, hace que estos eventos no hayan sido analizados en el estudio por poder estar sometidos a sesgos. En esta línea, el porcentaje de recidivas de IMF significativa al año es aproximado, lo cual resta exactitud a los análisis.

P.: Se han destacado mucho las virtudes del COAPT y las limitaciones del MITRA-FR, pero ¿cuáles serían para usted los aspectos positivos del MITRA-FR y los aspectos críticos del COAPT?

R.: Los aspectos positivos del MITRA-FR son que es el primer estudio que analiza con cierto rigor este tema y que nos enseña que la elección del tratamiento óptimo para la insuficiencia cardiaca y la optimización hasta las dosis máximas producen una importante mejoría sintomática en los pacientes, a la vez que se reduce la IMF (no olvidemos que esta es un proceso dinámico que puede variar en el tiempo). Además, quizás el aspecto más positivo es que nos señala a qué pacientes probablemente no haya que tratar con esta terapia: pacientes en fase avanzada, con poca regurgitación mitral y sin tener optimizado al máximo el tratamiento. Es posible que debamos evitar este subgrupo de pacientes.

Como aspectos negativos del estudio COAPT señalaría que es un experimento de laboratorio: todas las variables perfectamente controladas, todos los tratamientos al máximo de dosis y un MitraClip con un éxito casi absoluto a los 2 años. Probablemente será difícil replicar esto en la vida real, pero lo que es indiscutible es que la prueba perfecta de que la IMF mata y corregirla puede conllevar una reducción muy importante de los eventos cardiovasculares. El estudio COAPT es el ideal que debemos buscar y al que debemos intentar acercarnos en la vida real.

P.: ¿Cómo se complementan los dos estudios al definir al candidato idóneo para la técnica?

R.: Lo interesante de estos estudios es que pueden tomarse en conjunto para establecer cómo debemos seleccionar a los candidatos. Parece claro que tenemos que evitar a los pacientes con estados avanzados (mayor dilatación ventricular), con IMF no grave y sin estar óptimamente tratados. Si queremos obtener resultados más positivos, nuestros candidatos deben estar en fases más precoces, con un importante grado de IMF (que realmente contribuya a la situación clínica), perfectamente tratados y además tener un muy buen resultado con el dispositivo (por lo que la selección anatómica y la experiencia del equipo implantador deben ser altas). Sin embargo, siempre hay que tomar estas asunciones con cautela. Estos datos nos hablan del paciente «promedio», pero un subanálisis del estudio COAPT nos indica que mientras la IMF sea muy relevante (ORE > 30 mm²) siempre se obtiene beneficio, independientemente del grado de dilatación ventricular. Por ello debemos individualizar cada caso y, en mi opinión, dar mucha relevancia a la cantidad de IMF. Además de las reducciones de los eventos mayores, debemos tener en cuenta que MitraClip se asocia también con una importante mejoría de la calidad de vida y del grado funcional. También hay que considerar estos objetivos al seleccionar los pacientes, porque a veces esta terapia es lo único que puede servir para paliar síntomas muy avanzados.

P.: En el último TCT vimos también los resultados de un ensayo menor, el REDUCE-FMR, en el que se evaluaba un sistema de anuloplastia percutánea. Dados los resultados con MitraClip, ¿cuál podría ser el papel de los sistemas de anuloplastia percutánea en los pacientes con insuficiencia cardiaca e IMF grave?

R.: En el estudio COAPT, los resultados del clip fueron excelentes porque la selección anatómica de los candidatos fue excelente. Sin embargo, en el mundo real no siempre nos vamos a encontrar esos casos. En mi opinión, en aquellos pacientes que tengan una gran dilatación anular, tanta que incluso obligue a los velos a no coaptar, el clip puede tener resultados subóptimos. Es en estos casos en los que los sistemas de anuloplastia pueden desempeñar un papel fundamental, solos o en combinación con el clip. La idea, y así nos lo demuestra el COAPT, es que debemos dejar la menor IMF posible, y la reparación debe ser duradera en el tiempo, porque eso es lo que se va a traducir en una reducción de los eventos cardiovasculares. Los dispositivos de anuloplastia vendrán a complementar el abanico terapéutico para conseguir ese fin. Eso sí, para tenerlos en consideración deben demostrar la misma seguridad y eficacia que MitraClip.

Conflicto de intereses

R. Estévez-Loureiro es proctor de MitraClip y ha recibido una beca de investigación de Abbott Vascular.

Bibliografía

PREGUNTA: Sin duda, lo más relevante de 2018 en el ámbito de la cardiología intervencionista fueron los tan esperados resultados de los ensayos con MitraClip (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, Estados Unidos): el MITRA-FR (Multicentre Study of Percutaneous Mitral Valve Repair MitraClip Device in Patients With Severe Secondary Mitral Regurgitation) en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología y el COAPT (Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients With Functional Mitral Regurgitation) en el congreso Transcatheter Cardiovascular Therapeutics (TCT). Se ha comentado mucho sobre los dos ensayos. ¿Podría hablarnos de las diferencias básicas que explican los diferentes resultados observados en ellos?

RESPUESTA: En efecto, la publicación de ambos estudios ha puesto en el candelero a la insuficiencia mitral (IM) como diana terapéutica en los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (ICFER). En el ensayo COAPT se aleatorizaron 614 pacientes con ICFER (fracción de eyección del ventrículo izquierdo entre el 20 y el 50%) e IM moderada-grave tratados con terapia medica óptima para seguir dos estrategias de tratamiento (1:1): a) tratamiento médico óptimo, o b) tratamiento médico óptimo más implante percutáneo de dispositivo MitraClip1. A los 2 años se observó una reducción del 47% en el riesgo del objetivo primario de eficacia (hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca) en el grupo de intervención. Del mismo modo, se constató una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (hazard ratio = 0,62; intervalo de confianza del 95%, 0,46-0,82; p < 0,001) y de otros objetivos secundarios1. En cuanto al objetivo primario de seguridad, se confirmó un número relativamente bajo de complicaciones relacionadas con la técnica a los 12 meses de la intervención. El número necesario de pacientes a tratar fue de 3,1 para evitar una hospitalización y de 5,7 para evitar una muerte. Estos datos de eficacia clínica son muy superiores los observados con la inmensa mayoría de los fármacos de contrastada evidencia en la ICFER, y comparables a los de otras medidas como la administración de antibióticos en enfermedades infecciosas o el implante percutáneo de válvula aórtica en la estenosis aórtica grave.

Sin embargo, este cuento de hadas se ve ensombrecido por la publicación casi simultánea (aproximadamente un mes antes) de los resultados del estudio aleatorizado abierto MITRA-FR, en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad del dispositivo MitraClip en 307 sujetos con ICFER e IM secundaria moderada-grave2. En este ensayo, en comparación con el tratamiento médico estándar, MitraClip no se asoció a una mejoría en el riesgo del objetivo combinado de muerte por todas las causas o ingreso por insuficiencia cardiaca a 12 meses2.

A priori, ambos estudios incluyeron pacientes con ICFER e IM secundaria moderada-grave. Además, es importante apuntar que las características basales de los sujetos incluidos en ambos estudios son similares en importantes características clínicas y de riesgo. Sin embargo, hay que destacar ciertas diferencias ecocardiográficas, resultados de la intervención, tratamiento médico y tiempo de seguimiento, que podrían estar detrás de tan discordantes resultados:

• Diferencias ecocardiográficas: este es uno de los puntos clave al interpretar las divergencias entre ambos estudios. De hecho, el área del orificio regurgitante efectivo de la IM fue inferior en el MITRA-FR que en el COAPT (31 ± 10 mm2 frente a 41 ± 15 mm2). Del mismo modo, los volúmenes telediastólicos del ventrículo izquierdo fueron mayores en el MITRA-FR que en el COAPT (135 ± 35 ml/m2 frente a 101 ± 34 ml/m2). Estos dos hechos apuntan a que los pacientes que más podrían beneficiarse de esta intervención son aquellos con mayor grado de disfunción valvular y menor dilatación ventricular izquierda; en otras palabras, con predominio de la valvulopatía sobre la enfermedad ventricular izquierda.
• Diferencias en los resultados obtenidos con la intervención: en el estudio COAPT destaca que la frecuencia de complicaciones periprocedimiento o de resultado subóptimo inmediatamente y a los 12 meses tras la intervención fue muy inferior que en el estudio MITRA-FR. Por ejemplo, en el estudio COAPT solo un 5% de los pacientes mostraron una IM de grado ≥ III a los 12 meses de seguimiento1, mientras que este porcentaje llegó al 17% en el estudio MITRA-FR2. Este hecho sugiere un papel crucial de la experiencia y la pericia del equipo intervencionista en el implante. En este sentido, y aunque en ambos estudios el número de centros participantes fue elevado, sería muy pertinente conocer los resultados de eficacia y de seguridad según el volumen de implantes realizados en cada centro.
• Diferencias en el abordaje farmacológico: en el momento basal cabe destacar la alta proporción de pacientes tratados con fármacos de contrastada evidencia en la ICFER en ambos estudios. Sin embargo, en el estudio COAPT la proporción de pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o sacubitril/valsartán al inicio fue ligeramente superior en el grupo de intervención. Llama la atención que estas diferencias fueron aumentando a lo largo del seguimiento y, en efecto, a los 12 meses un 13,4% más de pacientes en el grupo de intervención recibían inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o sacubitril/valsartán. Del mismo modo, a los 12 meses de seguimiento, en el grupo de intervención el porcentaje de pacientes tratados con bloqueadores beta fue un 6,6% mayor. Dado que se trata de un estudio abierto, este hecho podría sugerir cierto sesgo de realización (el conocimiento del grupo al que están asignados los participantes en el ensayo repercute en diferencias sistemáticas en cuidados y tratamientos entre ambos grupos de intervención) y de detección (el conocimiento del grupo de tratamiento afecta las decisiones clínicas importantes, como puede ser la necesidad de hospitalizar o no a un paciente). Otro punto relativo al tratamiento médico que vale la pena comentar es la falta de información sobre las dosis absolutas de los fármacos empleados para la ICFER. Es sorprendente que en el estudio COAPT, en el que se requería tratamiento médico óptimo para la inclusión de los pacientes, no se haga referencia a las dosis farmacológicas absolutas, al inicio ni durante la evolución, de los principales grupos farmacológicos (solo se mencionan cambios relativos de dosis). Del mismo modo, tampoco hay información referente a la intensidad del seguimiento clínico que se llevó a cabo, ni sobre la administración de tratamiento diurético intravenoso de manera ambulatoria (muchos ingresos hospitalarios pueden evitarse con un seguimiento estrecho y la intensificación del tratamiento diurético). Todos estos aspectos podrían, al margen de la intervención, inclinar la balanza de resultados a favor de uno de los dos grupos de tratamiento, en particularmente con respecto al riesgo de hospitalizaciones.
• Diferentes tiempos de evaluación: es importante apuntar que los resultados relativos a la eficacia en el MITRA-FR son a 12 meses de la intervención, mientras que los del COAPT son a 24 meses. Si disecamos los resultados de ambos estudios de acuerdo con el tiempo, observamos que el mayor beneficio del MitraClip en el estudio COAPT se observó a partir de los 12 meses de seguimiento. En efecto, en el estudio COAPT, la mortalidad por todas las causas a 1 año no difirió entre ambas estrategias de tratamiento (hazard ratio = 0,81; intervalo de confianza del 95%, 0,57-1,15). También hay que destacar que en el estudio COAPT el seguimiento fue más largo en el grupo de intervención, no solo por la mayor mortalidad en el grupo control, sino por el número más alto de pacientes retirados del estudio en el grupo de tratamiento médico (sesgo de desgaste).

P.: Se han destacado mucho las virtudes del COAPT y las limitaciones del MITRA-FR, ¿pero cuáles serían para usted los aspectos positivos del MITRA-FR y los aspectos críticos del COAPT?

R.: En primer lugar, cabe destacar que ambos son estudios aleatorizados abiertos no comparados con placebo. Desde una perspectiva general, hay que poner en relieve las limitaciones y los sesgos a los que pueden verse sometidos este tipo de estudios frente a los ensayos a doble ciego. Además, la falta de «procedimiento simulado» en ambos no permite estimar la trascendencia del efecto placebo en este escenario. En el campo del intervencionismo tenemos como ejemplo más reciente la importante y dramática diferencia de resultados obtenidos entre los estudios abiertos y a doble ciego con un «procedimiento simulado» que se observaron para la denervación renal.

Los principales aspectos críticos del COAPT se han mencionado en el punto anterior, pero además destaca que los criterios de selección de este estudio no explican con detalle la rigurosa selección de pacientes que parece haberse llevado a cabo (de los 1.576 pacientes preseleccionados, solo se aleatorizaron 614). De hecho, la causa más frecuente para ser no elegible tras la preselección (n = 419) fue tan vaga como «preselección incompleta u otros».

De modo general, destacaría que MITRA-FR nos ha puesto los pies en la Tierra, mostrándonos que el intervencionismo sobre la válvula mitral parece no funcionar en todos los pacientes con ICFER e IM secundaria de grado III-IV. Una vez más se ha evidenciado que necesitamos avanzar en medicina de precisión, buscando herramientas que nos permitan comprender mejor la heterogeneidad de este complejo síndrome, para así elegir los tratamientos adecuados para cada caso concreto.

P.: ¿Cómo se complementan los dos estudios para definir el candidato idóneo para la técnica?

R.: Como ya hemos comentado, creo que los dos estudios permiten entrever que el sujeto que más podría beneficiarse de esta técnica es aquel con tratamiento médico optimizado que persiste sintomático y en el que, en situación de estabilidad clínica, se constata IM más grave (por ejemplo, área del orificio de regurgitación efectivo > 30 mm2) con ventrículo izquierdo aún no muy dilatado. No obstante, la adecuación de este perfil debe confirmarse en futuros estudios.

P.: Una de las diferencias clave entre los ensayos fue el grado de optimización del tratamiento médico alcanzado antes de la aleatorización, lo que influyó en la frecuencia y la magnitud de los cambios terapéuticos realizados durante el seguimiento en ambos estudios. ¿Cree que es posible garantizar el grado de adecuación o maximización del estudio COAPT en la práctica clínica habitual? ¿Cómo podría lograrse desde un punto de vista organizativo?

R.: Este es un punto crucial. Aunque en ambos estudios el tratamiento antes de la aleatorización podría considerarse adecuado, la optimización del tratamiento médico fue más liberal en el MITRA-FR. Desafortunadamente, como ya señalamos antes, hay muchos datos sobre las dosis absolutas, su titulación a lo largo del tiempo y la intensidad del seguimiento que no están disponibles. Sin duda, su conocimiento y análisis nos podrían hacer entender la influencia de la adecuación del tratamiento médico en los resultados obtenidos en cada estudio. Lo que parece claro es que la optimización del tratamiento médico debería ser una condición previa para considerar el MitraClip como alternativa terapéutica.

En resumen, basándonos en los resultados de ambos estudios, parece claro que la obtención de desenlaces clínicos satisfactorios pasa por una cuidadosa selección de los pacientes, evitando la generalización del tratamiento percutáneo de la IM secundaria en la mayoría de los pacientes con ICFER. En estos momentos, corremos el riesgo de que una selección inadecuada de candidatos pueda conducir a resultados cuestionables. Por un lado, un afán desmedido de algunos equipos intervencionistas que busquen afianzar o iniciar su andadura en el tratamiento percutáneo de la IM, y por otro lado algunos clínicos buscando nuevas alternativas terapéuticas en pacientes muy avanzados y con mala evolución clínica, podrían amenazar la implantación exitosa de programas de intervencionismo percutáneo sobre la IM en pacientes con ICFER.

Afortunadamente, pronto se publicarán nuevos resultados que inclinen la balanza y que, finalmente, nos permitan una selección más precisa de los candidatos a intervencionismo con MitraClip. Mientras tanto, los profesionales (especialistas en imagen, especialistas en insuficiencia cardiaca e intervencionistas) deberíamos ponernos de acuerdo y sentar las bases para la implantación de equipos y programas que, de manera juiciosa y prudente, evalúen de manera individual caso a caso. Es en estas situaciones en las que cobra plena vigencia y claridad el refranero español cuando dice «vísteme despacio que tengo prisa».

Financiación

Este trabajo se realizó con financiación recibida desde el CIBERCV 16/11/00420.

Conflicto de intereses

J. Núñez declara haber recibido honorarios de Abbott por presentaciones orales.

Bibliografía