RESUMEN
Introducción y objetivos: La denervación renal por ultrasonido (DRU) ha surgido como un enfoque terapéutico innovador para la hipertensión arterial resistente. Sin embargo, su eficacia en comparación con la medicación sigue siendo incierta. Nuestro objetivo fue evaluar la eficacia de la DRU frente a grupos simulados, con especial atención a su impacto sobre la presión arterial ambulatoria diurna, la presión arterial de 24 h, la presión arterial domiciliaria y la presión arterial en el consultorio.
Métodos: Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos Embase, PubMed y Cochrane Library hasta el 1 de noviembre de 2024, para identificar ensayos controlados aleatorizados que evaluaran la efectividad de la DRU. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático RevMan 6.3, utilizando la media y la desviación estándar para calcular las diferencias de medias con un intervalo de confianza del 95% (IC95%).
Resultados: En el análisis final se incluyeron cuatro estudios con 642 pacientes. La DRU redujo de manera significativa la presión arterial sistólica (PAS) ambulatoria diurna (−5,12 mmHg; IC95%, −6,07 a −4,16; p ≤ 0,00001), la PAS de 24 h (−4,87 mmHg; IC95%, −6,53 a −3,21; p ≤ 0,00001) y la PAS en la consulta (−5,03 mmHg; IC95%, −6,27 a −3,79; p ≤ 0,00001), y logró una disminución de la medicación de los pacientes a los 6 meses del procedimiento.
Conclusiones: El uso de DRU conlleva una reducción de la presión arterial a los 2 meses del procedimiento. Adicionalmente, transcurridos 6 meses se observó una disminución significativa del uso de medicación.
El protocolo de este metanálisis fue registrado en PROSPERO el 7 de julio de 2024 (CRD42024562852).
Palabras clave: Hipertensión resistente. Denervación renal por ultrasonido. Presión arterial sistólica. Presión arterial diastólica. Tratamiento antihipertensivo.
ABSTRACT
Introduction and objectives: Ultrasound renal denervation (uRDN) has emerged as an innovative therapeutic approach for the treatment of hypertension. However, its efficacy compared to medication remains uncertain. We aimed to assess the efficacy profile of uRDN vs sham groups focusing on its impact on daytime ambulatory blood pressure, 24-hour blood pressure, home blood pressure and office blood pressure.
Methods: We conducted a systematic search across Embase, PubMed, and Cochrane Library databases from their inception up 1 November 2024 to identify randomized controlled trials evaluating the efficacy of uRDN. Statistical analyses were performed using RevMan 6.3 software, utilizing the mean and standard deviation method to calculate mean differences with a 95% confidence interval (95%CI).
Results: A total of 4 studies were included in the final analysis with 642 patients. uRDN significantly reduced daytime ambulatory systolic blood pressure (SBP) (−5.12 mmHg; 95%CI, −6.07 to −4.16; P ≤ .00001), 24-h SBP (−4.87 mmHg; 95%CI, −6.53 to −3.21]; P ≤ .00001), office SBP (−5.03 mmHg; 95%CI, −6.27 to −3.79; P ≤ .00001) and showed a decrease in patient medication 6 months after the procedure.
Conclusions: Using uRDN leads to a lower blood pressure in patients within 2 months following the procedure. Additionally, after 6 months a significant decrease in drug use is observed.
This meta-analysis protocol was registered on PROSPERO on 7 July 2024 (CRD42024562852).
Keywords: Resistant hypertension. Ultrasound renal denervation. Systolic blood pressure. Diastolic blood pressure. Antihypertensive treatments.
Abreviaturas
ECA: ensayo controlado aleatorizado. DRU: denervación renal por ultrasonido. PA: presión arterial. PAD: presión arterial diastólica. PAS: presión arterial sistólica.
INTRODUCCIÓN
La hipertensión es altamente prevalente en todo el mundo y se reconoce ampliamente como un factor de riesgo importante para la aparición de complicaciones cardiovasculares, cerebrovasculares y renales1. A pesar de que son muchos los fármacos antihipertensivos que existen en la actualidad para mitigar, de forma eficaz, los daños orgánicos secundarios a la hipertensión1,2, muchos pacientes no logran controlar adecuadamente sus niveles de presión arterial (PA)3. Esto puede atribuirse a factores tales como una falta de adherencia al tratamiento o a la presencia de hipertensión resistente4,5, que se define como una PA no controlada de, al menos, 130/80 mmHg, resistente a la prescripción simultánea de, como mínimo, 3 o 4 antihipertensivos de diferentes clases, o a la presencia de PA controlada resistente a la prescripción de, como mínimo, 4 fármacos en dosis máximas toleradas, incluido un diurético6. La fisiopatología de la hipertensión es compleja y existe una amplia gama de mecanismos implicados, entre los cuales la hiperactividad simpática se erige como un factor importante en todas sus formas7. Como resultado, han ido apareciendo nuevos abordajes terapéuticos, entre ellos la denervación renal (DR) para reducir la actividad simpática renal y, por ende, la PA. La DR ha generado un gran interés como tratamiento reductor de la PA recomendado por guías de práctica clínica, acompañado de cambios en el estilo de vida y farmacoterapia, en pacientes con hipertensión resistente8,9. Cada vez hay más consenso en el sentido de que la DR también debería de tenerse en cuenta en pacientes cuya hipertensión es secundaria a una falta de adherencia terapéutica10-12. Los primeros ensayos clínicos aleatorizados mostraron hallazgos inconsistentes sobre el perfil de eficacia de esta intervención siendo muchos los pacientes que no respondieron al tratamiento en los distintos estudios13,14. Entre las posibles explicaciones de los resultados heterogéneos están la falta de experiencia de los operadores con el catéter Symplicity Flex (Medtronic, Estados Unidos), las características basales de los participantes y los cambios en la medicación antihipertensiva15. Posteriormente, los ensayos controlados con simulación, con mejores diseños, tecnologías de catéter y técnicas de intervención, han ido mejorando el perfil de seguridad y eficacia de la DR en la reducción de la PA16-18. En la actualidad, se emplean varios sistemas de catéter para la DR basados en diferentes tecnologías tales como los sistemas por radiofrecuencia (como, por ejemplo, el Symplicity Spyral de Medtronic, Estados Unidos). También se han desarrollado catéteres ecoguiados como el Paradise (Recor Medical, Estados Unidos) cuya eficacia se ha ido analizando en muchos estudios. Por último, existe un sistema basado en la DR mediada por alcohol19. Recientemente, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado los sistemas Symplicity Spyral de Medtronic y Paradise de Recor como terapias adyuvantes en el tratamiento de la hipertensión20.
La eficacia de este último se evaluó en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, ciego y controlado con intervención simulada. Después, se analizó en los estudios REQUIRE, RADIANCE-HTN SOLO16, RADIANCE HTN TRIO17, RADIANCE II18 y REQUIRE21. Los resultados fueron heterogéneos en los ensayos RADIANCE y REQUIRE cuyas limitaciones podrían explicar la variabilidad descrita en los hallazgos10. Finalmente, se concluyó que la DRU es una intervención segura para el tratamiento de la hipertensión, incluso en pacientes con hipertensión resistente y mala adherencia terapéutica19. El objetivo de este estudio es realizar una revisión sistemática y un metanálisis para analizar la eficacia antihipertensiva de la DRU en pacientes con hipertensión frente a un grupo tratado con la intervención simulada.
MÉTODOS
Se realizó una revisión sistemática y un metanálisis siguiendo estrictamente las guías de práctica clínica establecidas por la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)22. Los procedimientos metodológicos se realizaron de conformidad con el Cochrane Handbook of Systematic Reviews and Meta-Analysis of Interventions. Este protocolo de metanálisis fue registrado en PROSPERO el 7 de julio de 2024 con Nº de registro: CRD42024562852.
Criterios de los estudios incluidos
Se establecieron los siguientes criterios de inclusión para la identificación de los estudios más importantes: pacientes con hipertensión resistente y ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararan la DRU con grupos de control a tratamiento con intervenciones simuladas, es decir, no tratados con DRU. Se incluyeron todos aquellos ECA que informaran de cambios en la PA en consulta, ambulatoria diurna, domiciliaria y ambulatoria de 24 horas con respecto a los valores basales. Por otro lado, se excluyeron todos aquellos estudios que no informaran, como mínimo, alguno de los siguientes resultados de interés: cambios en la PA entre los valores basales y, como mínimo, transcurridos 2 meses. También se excluyeron publicaciones no redactadas en inglés, estudios de casos y controles, casos clínicos, estudios con un único grupo, cartas al editor, investigaciones de ciencia básica, metanálisis y artículos de revisión.
Estrategia de búsqueda bibliográfica
Se realizó una exhaustiva búsqueda bibliográfica en las bases de datos de PubMed, EMBASE y COCHRANE desde sus inicios hasta el 1 de noviembre de 2024. Se utilizaron palabras clave y términos libres para buscar en la literatura médica disponible artículos sobre hipertensión, denervación renal y ablación por ultrasonido. La información detallada de la búsqueda en cada base de datos se puede consultar en la sección Estrategia de búsqueda del material adicional.
Proceso de cribado en la estrategia de búsqueda bibliográfica
Inicialmente, se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva por las distintas bases de datos para recopilar todos los registros más importantes. Después, se eliminaron manualmente las entradas duplicadas empleando el software Zotero. Posteriormente, las referencias bibliográficas se cribaron por título y resumen. En aquellos casos en los que fue necesario, se llevó a cabo una revisión del texto completo para garantizar cuestiones como la relevancia y la exactitud. Dos autores (C. J. Palomino-Ojeda y L. H. García-Mena) evaluaron, de manera independiente, tanto la inclusión como la calidad de cada artículo. Las discrepancias las resolvió un tercer autor (J. M. Guerrero-Hernández). También se analizaron las referencias bibliográficas citadas en los estudios incluidos y se incorporaron aquellas que cumplían con los criterios de elegibilidad.
Extracción de datos
La extracción de datos se llevó a cabo empleando hojas de cálculo de Excel para recopilar: a) las características basales de la población del estudio, b) los resúmenes con las características de los estudios incluidos, c) las medidas de los resultados y d) los dominios evaluados para valoración de la calidad.
Evaluación del riesgo de sesgo
Los ensayos controlados aleatorizados fueron evaluados utilizando la Versión 2 de la herramienta Cochrane para valoración del riesgo de sesgo en ensayos aleatorizados (RoB 2)22,23 de conformidad con el Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions. Nuestro análisis incluyó un gráfico de embudo para el objetivo primario: la presión arterial sistólica (PAS) ambulatoria diurna tal y como se muestra en la figura 1 del material adicional.
Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA. DN: denervación renal.
Medidas de los resultados
Los cambios en la PA se evaluaron a través de una comparativa entre los valores basales y las mediciones de seguimiento realizadas, como mínimo, 2 meses después. La diferencia media se analizó empleando la media y la desviación estándar.
Análisis de los datos
El perfil de eficacia de la DRU frente al grupo control que recibió la intervención simulada se analizó empleando datos continuos para calcular la diferencia media con su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC95%)24. Este análisis valoró los cambios de PA entre grupos con un seguimiento mínimo de 2 meses y tuvo en cuenta la diferencia media entre ellos.
También se llevó a cabo un análisis para determinar la variación de los resultados de PA en consulta, PA ambulatoria diurna, PA ambulatoria de 24 horas, PA ambulatoria nocturna y PA domiciliaria en todos aquellos ensayos que informaron dichos resultados, lo cual se logró calculando la media y su desviación estándar asociada para la diferencia entre ambos resultados. Se utilizó la calculadora validada de Campbell para convertir las medidas de dispersión de los resultados del estudio REQUIRE para el análisis de datos24. Posteriormente, se empleó el estadístico I2 para evaluar el nivel de heterogeneidad.
Se realizaron análisis de sensibilidad a partir de un modelo de efectos aleatorios para tener en cuenta la variabilidad entre los diferentes estudios25. Los análisis de subgrupos se predefinieron para ensayos de primera y segunda generación sobre la DR con pruebas de interacción para el objetivo primario.
Valoración de la heterogeneidad
La heterogeneidad entre los diferentes estudios incluidos se evaluó con el estadístico Q de Cochran. También se empleó el estadístico I2 para cuantificar la proporción de la variabilidad total atribuida a la heterogeneidad teniendo en cuenta valores por encima del 50% como indicativos de alta heterogeneidad. Todos los análisis estadísticos (incluido el cálculo de la diferencia media estandarizada, el riesgo relativo y la diferencia media) se realizaron con el software RevMan 6.322.
RESULTADOS
Selección de estudios
Se identificó un total de 448 estudios mediante búsquedas en bases de datos. Se analizaron 392 estudios tras eliminar los duplicados, de los cuales 388 fueron excluidos por tratarse de estudios con un único grupo (n = 6), publicaciones redactadas en un idioma distinto al inglés (n = 1), estudios de casos y controles, casos clínicos y revisiones de la literatura (n = 140), investigaciones científicas básicas (n = 24), cartas al editor (n = 8), estudios de un tipo distinto de DN (n = 83), estudios con ≤ 10 participantes (n = 6) y estudios que no realizaban comparativas con la intervención de interés (n = 120). Por último, 4 estudios cumplieron con todos los criterios de inclusión y fueron aptos para ser analizados. Al final, se analizaron 642 pacientes de los 4 artículos seleccionados al cumplir todos los criterios de inclusión. El diagrama de flujo PRISMA del proceso de selección de estudios se ilustra en la figura 1.
Características de los estudios
Los estudios incluidos en nuestro análisis fueron 4 ECA publicados entre 2018 y 202316-18,21. Todos los estudios emplearon la DRU y un grupo control tratado con una intervención simulada. Dos estudios se llevaron a cabo en Estados Unidos/Europa16,17, el tercero en Estados Unidos18 y el cuarto en Japón y Corea del Sur21. Las características basales de los estudios incluidos fueron analizadas y se resumen en la tabla 1. Por su parte, las características de la población total de pacientes se muestran en la tabla 2.
Tabla 1. Características basales y tras la intervención de la población incluida en los estudios
| Referencia | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| RADIANCE HTN SOLO 201816 | RADIANCE-HTN TRIO 202117 | REQUIRE 202221 | RADIANCE II 202318 | |||||
| Características demográficas | ||||||||
| Grupo | DRU | Grupo de control a tratamiento con la intervención simulada | DRU | Grupo de control a tratamiento con la intervención simulada | DRU | Grupo de control a tratamiento con la intervención simulada | DRU | Grupo de control a tratamiento con la intervención simulada |
| N | 74 | 72 | 69 | 67 | 69 | 67 | 150 | 74 |
| Sexo, mujer | 28 | 33 | 13 | 14 | 21 | 14 | 47 | 17 |
| Sexo, varón | 46 | 39 | 56 | 53 | 48 | 53 | 103 | 57 |
| Edad, años, media (DE) | 54,4 (10·2) | 53,8 (10·0) | 52,3 (7,5) | 52,8 (9,1) | 50,7 (11,4) | 55,6 (12,1) | 55,1 (9,9) | 54,9 (7,9) |
| Características basales | ||||||||
| Índice de masa corporal, media (DE) | 29,9 (5,9) | 29,9 (5,0) | 32,8 (5,7) | 32,6 (5,4) | 29,5 (5,5) | 28,4 (4,5) | 30,1 (5,2) | 30,6 (5,2) |
| Obesidad abdominal | 41 | 44 | 54 | 55 | – | – | 90 | 46 |
| TFG ml/min/1,73 m2 | 84,7 (16,2) | 83,2 (16,1) | 86 (25,2) | 82,2 (19,2) | 74,2 (16,2) | 69,6 (17,1) | 81,4 (14,4) | 82,3 (14,9) |
| TFG < 60 ml/min/1,73 m2 | 1 | 3 | 8 | 7 | 15 | 18 | 7 | 3 |
| Diabetes mellitus tipo 2 | 2 | 5 | 21 | 17 | 18 | 20 | 9 | 5 |
| Enfermedad cardiovascular | – | – | 8 | 9 | 9 | 9 | 1 | – |
| Medición de la PA sistólica en consulta, mm Hg | 142,6 (14,7) | 144,6 (15,9) | 161,9 (15,5) | 163,6 (16,8) | 157,6 (19,5) | 160,4 (14,9) | 155,8 (11,1) | 154,3 (10,6) |
| Medición de la PA diastólica en consulta, mm Hg | 92,3 (10,1) | Mean 93,6 (8,3) | 105,1 (11,6) | 103,3 (12,7) | 97,7 (16,6) | 95,3 (14,2) | 101,3 (6,7) | 99,1 (5,6) |
| Medición de la FC en consulta, latidos/min | 72 (12,1) | 72,6 (12,3) | 74,5 (11) | 77,6 (12,9) | 75,3 (10,8) | 71,5 (12,8) | 74,1 (12,0) | 73,6 (11,9) |
| Número de fármacos antihipertensivos en el momento de la medición | 1: 33 2: 28 3: 1 | 1: 28 2: 27 3: 1 | 3: 27 4: 22 5: 20 | 3: 28 4: 24 5: 15 | 3: 32 4: 20 5: 17 | 3: 29 4: 23 5: 15 | 1: 52 2: 44 > 2: 0 | 1: 25 2: 25 > 2: 1 |
| Tiempo de la intervención | 72,3 (23,3) | 38,2 (12,6) | 83,66 (22,71) | 41,33 (12,87) | 86,7 (54,0) | 40,2 (11,6) | 76,7 (25,2) | 43,9 (16,6) |
| Tras la intervención | ||||||||
| PA sistólica en consulta transcurridos 2 meses | 143,7 (16,7) | 149,7 (17,4) | 147,1 (20,3) | 152,1 (22) | – | – | 145,8 (15,9) | 151,2 (16,4) |
| PA diastólica en consulta transcurridos 2 meses | 94,2 (10,1) | 98 (10) | 96,6 (13,9) | 98,7 (13,8) | – | – | 96,0 (10,2) | 98,1 (11,2) |
| PA sistólica ambulatoria diurna transcurridos 2 meses | 141,9 (11,9) | 147,9 (13,3) | 141,0 (16,1) | 146,3 (18,8) | – | – | 135,6 (13) | 142,9 (10,5) |
| PA diastólica ambulatoria diurna transcurridos 2 meses | 87,9 (7,1) | 90,9 (7,9) | 88,5 (11,6) | 90,7 (12,2) | – | – | 83,1 (7,6) | 87,0 (6,3) |
| PA sistólica de 24 horas transcurridos 2 meses | 135,6 (11,4) | 140,7 (11,8) | 135,2 (16,0) | 140,5 (18,7) | – | – | 135,6 (13,0) | 142,9 (10,5) |
| PA diastólica de 24 horas transcurridos 2 meses | 83 (6,8) | 85,7 (7,1) | 83,6 (10,9) | 85,8 (12) | – | – | 83,1 (7,6) | 87,0 (6,3) |
| PA sistólica domiciliaria transcurridos 2 meses | 139,4 (11,7) | 146,6 (15,4) | 144,6 (18,2) | 149,9 (18,9) | – | – | 143,4 (12,3) | 148,8 (12,3) |
| PA diastólica domiciliaria transcurridos 2 meses | 89,9 (7,8) | 93,3 (8,5) | 93,2 (14,7) | 96 (12,8) | – | – | 92,7 (7,4) | 95,5 (8,1) |
| PA sistólica ambulatoria nocturna transcurridos 2 meses | 125,6 (12,8) | 129,4 (13,1) | 126,3 (18,4) | 76,2 (12,2) | – | – | 125,5 (15,0) | 132,4 (12,2) |
| PA diastólica ambulatoria nocturna transcurridos 2 meses | 74,8 (8,5) | 77,3 (8,5) | 131,9 (20,9) | 78,4 (13,2) | – | – | 75,1 (9,7) | 79,6 (7,5) |
|
DE: desviación estándar; DRU: denervación renal por ultrasonido; PA: presión arterial; TFG, tasa de filtración glomerular. |
||||||||
Tabla 2. Resumen de los estudios incluidos
| ID del estudio | País | Diseño del estudio | Población total | Intervenciones comparadas | Hallazgos más importantes |
|---|---|---|---|---|---|
| RADIANCE HTN SOLO16 | Estados Unidos/ Europa | ECA | 146 | DRU frente al grupo de control a tratamiento con la intervención simulada | La denervación renal provocó una mayor reducción de la presión arterial sistólica ambulatoria diurna que la intervención simulada |
| RADIANCE HTN TRIO17 | Estados Unidos/ Europa | ECA | 136 | DRU frente al grupo de control a tratamiento con la intervención simulada | La denervación renal provocó una mayor reducción de la presión arterial sistólica ambulatoria diurna que la intervención simulada |
| REQUIRE21 | Japón y Corea del Sur | ECA | 136 | DRU frente al grupo de control a tratamiento con la intervención simulada | Primer ensayo de denervación renal por ultrasonido en pacientes asiáticos con hipertensión bajo tratamiento antihipertensivo |
| No mostró diferencias significativas en la reducción de la presión arterial ambulatoria | |||||
| RADIANCE II18 | Estados Unidos | ECA | 224 | DRU frente al grupo de control a tratamiento con la intervención simulada | El objetivo primario de eficacia fue el cambio medio en la PAS ambulatoria diurna transcurridos 2 meses |
| No se informaron eventos adversos graves en ninguno de los grupos | |||||
|
DRU: denervación renal por ultrasonido; ECA: ensayo controlado aleatorizado; PAS: presión arterial sistólica. |
|||||
En el análisis de estos 642 pacientes, la media de edad se situó en torno a los 54,15 años ± 9,95, el 70,8% eran varones y el índice de masa corporal medio estimado, 30 kg/m2 ± 5,3. En lo referente a las comorbilidades, el 15,1% presentaba diabetes mellitus tipo 2 y el 5,6%, enfermedad cardiovascular. La tasa de filtración glomerular (TFG) media se situó en torno a 82,25 ml/min/1,73 m2 ± 16,2. Además, el 9,6% de los pacientes tenían una TFG < 60 ml/min/ 1,73 m2. Se debe mencionar que los criterios de elegibilidad en todos los ensayos incluyeron una TFG estimada > 40 ml/min/1,73 m2. Dos estudios, el RADIANCE-HTN SOLO y el RADIANCE II, incluyeron pacientes a tratamiento con entre 1 y 3 fármacos antihipertensivos y se diseñaron como estudios sin medicación, es decir, los pacientes pasaron por un único periodo de lavado sin tratamiento antihipertensivo durante 4 semanas en el RADIANCE-HTN SOLO y 8 en el RADIANCE II. Además, los pacientes que presentaron complicaciones como subidas de las PA recibieron tratamiento antihipertensivo de rescate26. Por otro lado, los ensayos RADIANCE-HTN TRIO y REQUIRE incluyeron pacientes a tratamiento con entre 3 y 5 fármacos antihipertensivos y valoraron la DRU en pacientes bajo tratamiento antihipertensivo concomitante. No obstante, solo el estudio RADIANCE-HTN TRIO estandarizó el tratamiento antihipertensivo a través de un régimen de 4 semanas con una dosis fija de 3 fármacos en una única píldora de amlodipino 10 mg, valsartán 160 mg (u olmesartán 40 mg) e hidroclorotiazida 25 mg. Además, la adherencia al tratamiento se valoró mediante espectrometría de masas21,27,28. Los criterios de inclusión fueron parecidos en los estudios analizados y los criterios de exclusión, consistentes en todos ellos; por su parte, los ensayos RADIANCE también excluyeron a pacientes con variaciones anatómicas o alteraciones anatómicas en las arterias renales detectadas por tomografía computarizada renal o angiografía por resonancia magnética27. En todos los estudios, los pacientes fueron enmascarados previo a la DRU. Además, en todos los ensayos RADIANCE, el enmascaramiento se implementó tras el periodo de lavado o tras finalizar el tratamiento en dosis fija18,26,27.
Presión arterial ambulatoria diurna
Los pacientes tratados con DRU durante un periodo de hasta 2 meses experimentaron un descenso significativo de −5,12 mmHg (IC95%, −6,07 a −4,17; p < 0,00001; I2 = 2%) en la PAS ambulatoria diurna frente al grupo que recibió la intervención simulada. Asimismo, la PAD ambulatoria se redujo en −2,82 mmHg (IC95%, −3,43 a −2,21; p < 0,00001; I2 = 0%) en pacientes con DRU frente al grupo que recibió la intervención simulada (figura 2A).
Figura 2. Metanálisis del efecto de la DRU sobre la presión arterial frente al grupo de control a tratamiento con la intervención simulada. A: diferencia en la PA ambulatoria diurna hasta transcurridos 2 meses; B: diferencia en la PA de 24 horas hasta transcurridos 2 meses; C: diferencia en la PA en consulta hasta transcurridos 2 meses; D: diferencia en la PA domiciliaria hasta transcurridos 2 meses. Gráficos de bosque con la diferencia media y DE de las aleatorizaciones entre el grupo a tratamiento con la DRU y el grupo a tratamiento con la intervención simulada. 95%IC: intervalo de confianza del 95%; DE: desviación estándar; DRU: denervación renal por ultrasonido; PA: presión arterial. Las referencias bibliográficas citadas en esta figura corresponden a Azizi et al.16-18 y Kario et al.21.
Presión arterial ambulatoria de 24 horas
La PA de 24 horas se evaluó hasta 2 meses después de la DRU. La PAS experimentó un descenso significativo de −4,87 mmHg (IC95%, −6,53 a −3,21; p < 0,00001; I2 = 42%) y la PAD de 24 horas se redujo en −2,55 mmHg (IC95%, −3,83 a −1,26; p < 0,00001; I2 = 62%) en pacientes a tratamiento con DRU (figura 2B).
Presión arterial en consulta
La PAS se redujo en −5,03 mmHg transcurridos 2 meses (IC95%, −6,27 a −3,79; p < 0,00001; I2 = 0%) en pacientes a tratamiento con DRU. La PAD experimentó un descenso significativo de −3,68 mmHg (IC95%, −4,57 a −2,78; p < 0,00001; I2 = 31%) con el tratamiento de DRU (figura 2C).
Presión arterial domiciliaria
El análisis de la PA domiciliaria transcurridos 2 meses experimentó un descenso de la PAS de −5,47 mmHg (IC95%, −8,08 a −2,85; p < 0,0001; I2 = 75%) y un descenso de la PAD de −3,19 mmHg (IC95%, −4,63 a −1,75; p < 0,0001; I2 = 69%) en pacientes a tratamiento con DRU (figura 2D).
Presión arterial nocturna
La PA nocturna se evaluó tras 2 meses de seguimiento. La PAS experimentó un descenso de −3,99 mmHg (IC95%, −7,00 a −0,99; p = 0,009; I2 = 70%) y la PAD de −2,30 mmHg (IC95%, −4,03 a −0,56; p = 0,01; I2 = 64%) en pacientes a tratamiento con DRU (figura 2 del material adicional).
Fármacos 6 meses después de la DRU
El uso de fármacos 6 meses después de la DRU solo se informó en los ensayos clínicos RADIANCE-HTN SOLO y RADIANCE-HTN TRIO. El análisis de datos reveló que la DRU redujo el número de fárma- cos antihipertensivos en −0,52 (IC95%, −0,91 a −0,13; p = 0,009; I2 = 69%) frente al grupo de control tratado con la intervención simulada (figura 3).
Figura 3. Los pacientes tratados con DRU necesitan menos medicación antihipertensiva 6 meses después de la intervención que el grupo a tratamiento con la intervención simulada. IC95%: intervalo de confianza del 95%; DE: desviación estándar; DRU: denervación renal por ultrasonido; PA: presión arterial; Las referencias bibliográficas citadas en esta figura corresponden a Azizi et al.16 y Azizi et al.17.
Evaluación del riesgo de sesgo
En los 4 estudios incluidos, el riesgo de sesgo se mantuvo consistentemente a un nivel moderado, lo cual se atribuyó a la imposibilidad de enmascarar al cardiólogo intervencionista que realizó la DRU, aunque los evaluadores de los resultados sí estaban enmascarados respecto a las intervenciones realizadas. Los estudios se clasificaron como de riesgo moderado16-18,21 (tabla 3). Los datos sobre el riesgo de sesgo se muestran en la tabla 1 del material adicional. Por su parte, el gráfico de embudo de la PAS ambulatoria diurna (figura 1 del material adicional) mostró una ligera asimetría ya que los puntos suelen concentrarse en el lado izquierdo del efecto combinado, lo cual sería indicativo de un posible sesgo de publicación. Asimismo, los puntos más cercanos al vértice son estudios con menos error estándar por el mayor tamaño de la muestra. La heterogeneidad del gráfico de embudo refleja variaciones en los distintos efectos entre estudios. Aunque los puntos del gráfico están dentro de las líneas del embudo, uno de ellos está en la parte inferior derecha lejos del resto, indicativo de un posible valor atípico o diferencias metodológicas o poblacionales29.
Tabla 3. Resumen del riesgo de sesgo en los estudios aleatorizados (RoB 2)
| Ensayos | Dominios de riesgo de sesgo | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| D1 | D2 | D3 | D4 | D5 | Global | |
| RADIANCE HTN SOLO16 | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo |
| RADIANCE HTN TRIO17 | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo |
| REQUIRE21 | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo |
| RADIANCE II18 | Ciertas preocupaciones | Bajo | Bajo | Bajo | Bajo | Ciertas preocupaciones |
|
D1: sesgo por el proceso de aleatorización; D2: sesgo por desviaciones de la intervención prevista; D3: sesgo por datos de resultados faltantes; D4: sesgo en la medición del resultado; D5: sesgo en la selección del resultado informado. |
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DISCUSIÓN
Este metanálisis incluye datos de 4 ensayos controlados aleatorizados que analizaron el perfil de eficacia de la DRU en pacientes con hipertensión resistente verdadera y pacientes hipertensos sin medicación frente a un grupo placebo. La eficacia antihipertensiva se evaluó en diferentes contextos clínicos tales como la PA ambulatoria de 24 horas, la PA domiciliaria, la PA en consulta y la PA diurna. Nuestros resultados demostraron una eficacia significativa en la reducción de la PA tras 2 meses de seguimiento frente a la intervención simulada. Además, durante el seguimiento de 6 meses, se recetaron menos fármacos antihipertensivos a aquellos pacientes tratados con DRU que a los tratados con la intervención simulada, resultados que avalan el uso de la DRU como terapia adyuvante para la hipertensión y como una opción valiosa para reducir tanto la PA como el número de fármacos antihipertensivos.
Estudios previos han confirmado el perfil de seguridad de la DR para el tratamiento de la hipertensión resistente, como los ensayos de primera generación SIMPLICITY HTN30. No obstante, el estudio SIMPLICITY HTN-3 no mostró diferencias en la reducción de la PA de 24 horas frente al grupo a tratamiento con la intervención simulada, lo cual genera dudas en torno a los beneficios de la DN14. Posteriormente, se desarrollaron nuevos catéteres para realizar la DR y se establecieron criterios estandarizados para realizar ensayos clínicos con un grupo a tratamiento simulado12,19. En la actualidad, la DRU se ha convertido en una nueva opción para el tratamiento adyuvante de la hipertensión basada en sistemas de catéteres, como los TIVUS y Paradise, que utilizan energía ultrasónica para la ablación térmica de los nervios renales aferentes y eferentes19,31.
Nuestros resultados demostraron descensos tanto de la PAS como de la PAD tras 2 meses de seguimiento, con un efecto más pronunciado sobre la PAS en los pacientes con DRU frente al grupo a tratamiento con la intervención simulada. Se observaron descensos de −5,12 mmHg en la PAS ambulatoria, −4,87 mmHg en la PAS de 24 horas, −5,03 mmHg en la PAS en consulta y −5,47 mmHg en la PAS domiciliaria. Estos hallazgos son especialmente relevantes ya que la PAS ha demostrado ser un importante predictor tanto de la aparición de eventos cardiovasculares como de la mortalidad, con independencia de la edad en adultos32. Los valores del IC para la PAS domiciliaria mostraron el rango más amplio. Por su parte, el ensayo RADIANCE HTN-SOLO demostró un amplio IC tanto en la PAS en consulta como domiciliaria. Esta observación es una oportunidad para que futuros ensayos se centren en la formación de pacientes para estandarizar la medición domiciliaria de la PA, puesto que se ha propuesto que la medición diaria de la PA domiciliaria es un posible predictor de la enfermedad cardiovascular33.
Aunque la reducción observada de la PA pueda parecer mínima y no tener una importancia clínica significativa, se debe mencionar que estos hallazgos reflejan los primeros 2 meses de seguimiento tras el inicio de la DRU; por su parte, la literatura informa que la DRU provoca un efecto sostenido a largo plazo en la reducción de los valores de PA. Por ejemplo, el ensayo RADIANCE-HTN SOLO demostró que, tras 36 meses de seguimiento, la PA en consulta se redujo 18/11 ± 15/9 mmHg34. En relación con esto, estudios previos han demostrado que descensos de 10 mmHg en la PAS se asocian a descensos del riesgo relativo (RR) de eventos cardiovasculares ma- yores (RR = 0,80; IC95%, 0.77-0.83), cardiopatía isquémica (RR = 0,83; IC95%, 0,78-0,88), accidente cerebrovascular (RR = 0,73; IC95%, 0,68-0,77), insuficiencia cardiaca (RR = 0,72; IC95%, 0,67-0,78) y descensos del 13% en la mortalidad por cualquier causa (RR = 0,87; IC95% 0,84-0,91)2. No obstante, recientemente se ha informado que incluso descensos de 5 mmHg son beneficiosos para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, calculándose un hazard ratio (HR) = 0,91 (IC95%, 0,89-0,94) para personas sin enfermedad cardiovascular previa y un HR = 0.89 (IC95%, 0,86-0,92) para aquellos con dicha enfermedad1. Además, la reducción de eventos cardiovasculares mayores prevenibles mediante el tratamiento de la hipertensión influye positivamente a nivel económico al reducir los gastos de hospitalización por complicaciones tales como el infarto o el accidente cerebrovascular35. La hipertensión es un problema de salud global prevalente cuyo control efectivo se alcanza, solo, en el 21% de los pacientes36. En Estados Unidos, se calcula que los hipertensos gastan, cada año, entre 2.500 y 3.000 dólares norteamericanos comparado con aquellos que no padecen hipertensión. Mantener la PA en valores normales no solo beneficia a los pacientes, sino que es, también, un balón de oxígeno económico para el sistema sanitario37. De hecho, estudios realizados en Estados Unidos y Reino Unido sobre la rentabilidad del uso a largo plazo de la DR por radiofrecuencia concluyeron que esta intervención es una opción rentable para el tratamiento de la hipertensión no controlada y resistente, ya que su efecto sostenido en la reducción de PA reduce, a su vez, la morbimortalidad cardiovascular38. Asimismo, en España, se calculó el impacto de la DR por radiofrecuencia en años de vida ajustados por calidad, eventos cardiacos y coste de por vida asociado a los pacientes. Se halló que la DR por radiofrecuencia reduce el riesgo de ictus (RR = 0,80), infarto de miocardio (RR = 0,88) e insuficiencia cardiaca (RR = 0,72) durante 10 años mejorando, por ende, la salud y reduciendo el gasto a largo plazo. Los resultados presentados indican que la DR por radiofrecuencia es una opción terapéutica rentable a tener en cuenta en pacientes con hipertensión no controlada, incluida la hipertensión resistente39.
Además de la reducción de la PA y el beneficio económico de la DRU, se ha demostrado que la DR por radiofrecuencia es una intervención segura para los pacientes. Los ensayos clínicos estudiados en este metanálisis no hallaron ninguna diferencia en materia de seguridad entre los grupos a tratamiento con la DRU y con la intervención simulada. Además, se informaron pocos eventos adversos posoperatorios. La mayoría de las complicaciones fueron dolor lumbar, que fue tratado de manera efectiva y sin complicaciones16-18,21. El perfil de seguridad a largo plazo de la intervención se ha ido informado consistentemente sin efectos adversos asociados a la DRU en el seguimiento a 1, 3 y 8 años34,40,41.
Nuestros hallazgos también demostraron que, tras 6 meses de seguimiento, los pacientes tratados con DRU necesitaron menos fármacos antihipertensivos, lo cual sugiere que el tratamiento po- dría mejorar los resultados clínicos. No obstante, este resultado solo se evaluó en los ensayos RADIANCE HTN-TRIO y RADIANCE HTN-SOLO. Además, en el seguimiento a 3 años, el RADIANCE HTN-TRIO no halló diferencias en el número de fármacos empleados por los pacientes inicialmente identificados con hipertensión no controlada, aunque estos sí redujeron la PAS en consulta en 10,8 mmHg34, lo cual es significativo ya que la falta de adherencia al tratamiento es un importante factor que contribuye al mal control de la PA42. No obstante, los resultados sugieren que el mayor beneficio se observa en el mantenimiento de los valores bajos de PA más que en el menor número de fármacos antihipertensivos recetados.
Se debe mencionar que el valor del estadístico I2 de los resultados evaluados confirmó que la PAS y PAD diurnas tuvieron una heterogeneidad baja y la PAS y PAD de 24 horas, una heterogeneidad entre moderada y alta. Por otro lado, la PAS y PAD en consulta tuvieron una heterogeneidad entre baja y moderada. Por último, la PAS y PAD domiciliarias, la PAS y PAD nocturnas y el uso de fármacos tuvieron una heterogeneidad alta. Las variaciones en la heterogeneidad no necesariamente indican que los resultados no sean útiles43; posiblemente, las diferencias observadas en la heterogeneidad de los resultados evaluados se deban a diferencias en la metodología de los estudios contemplados en este metanálisis, lo cual es objeto de estudio a continuación.
Nuestro análisis incluyó el estudio REQUIRE que tiene ciertas limitaciones tales como la ausencia de un diseño ciego, una intervención DRU no estandarizada y la titulación de dosis. Estos factores podrían haber introducido sesgos, lo cual explicaría la falta de diferencias observadas entre los grupos DRU y simulado. Además, los criterios de inclusión del estudio no tuvieron en cuenta la presencia de variaciones anatómicas en las arterias renales, a diferencia de los ensayos RADIANCE, en los que un criterio de exclusión es precisamente la presencia de variaciones anatómicas en las arterias renales. Este factor, sumado a la adherencia terapéutica, podría influir en los resultados de la reducción en la PA21,28,44. Desde esta perspectiva, el Consejo de Hipertensión de la European Society of Cardiology (ESC) y la European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) han establecido las características que deben cumplir los estudios que evalúan la DR con grupo de control tratado con intervención simulada para ser considerados de alta calidad: a) diseño multicéntrico; b) enmascaramiento de los pacientes; c) cambio de la PA ambulatoria como objetivo primario; d) uso de sistemas de DR de segunda generación10. En este contexto, los ensayos clínicos RADIANCE se caracterizan por su riguroso protocolo metodológico que exigió una estabilización de 4 u 8 semanas del tratamiento farmacológico previo a la aleatorización a DRU o a la intervención simulada45,46. Por su parte, los ensayos RADIANCE hicieron seguimiento de la adherencia terapéutica y fueron diseñados para analizar el efecto de la DRU con y sin tratamiento antihipertensivo, minimizando, así, los posibles factores de confusión28,47.
Uno de los desafíos más importantes a largo plazo de los ensayos RADIANCE es demostrar efectos sostenidos en la reducción de la PA frente a los grupos de control tratados con la intervención simulada. Estudios de seguimiento revelan que los pacientes del grupo de control tratado con la intervención simulada necesitaron dosis más altas de fármacos antihipertensivos a diferencia de los tratados con DRU. Aunque las diferencias de PA entre grupos disminuyeron con el tiempo, los pacientes con DRU necesitaron consistentemente muchas menos recetas26,27.
Los resultados de los ensayos RADIANCE confirman el perfil de eficacia de la DRU para el tratamiento de la hipertensión resistente y en pacientes con baja adherencia terapéutica, tal y como se observó en la población sin medicación. Además, el ensayo REQUIRE destaca la posible implicación de las variaciones anatómicas a la hora de determinar la elegibilidad de los pacientes que deban recibir la DRU, subrayando lo importante que es elegir convenientemente los criterios que terminarán por determinar la selección de pacientes. Además, la DN ha demostrado ser una intervención segura con una relación coste-beneficio positiva a largo plazo. La pregunta clave sobre la DRU, entonces, sería: ¿Qué grupo de pacientes se beneficiará más de la DRU teniendo en cuenta los factores anatómicos y la adherencia terapéutica?
Limitaciones del estudio
Para aprovechar al máximo los resultados del estudio, es importante tener en cuenta sus limitaciones: a) solo analizamos datos de ensayos que utilizaron DRU, lo cual reduce el tamaño poblacional; b) la disponibilidad de datos de los estudios contemplados abarca un periodo corto de seguimiento, lo cual limita la posibilidad de determinar la eficacia antihipertensiva a largo plazo de la DRU; c) las diferencias en la supervisión de la adherencia farmacológica a través de los diseños metodológicos limitan su extrapolación a entornos reales; d) como los ECA incluyeron pacientes con hipertensión resistente verdadera y pacientes sin medicación, la población heterogénea limita la extrapolación de los resultados a un subtipo específico de hipertensión y e) el gráfico de embudo mostró asimetría sugiriendo un posible sesgo de publicación, si bien los resultados se deben interpretar con cautela ya que el gráfico también tiene una cantidad limitada de datos.
Conclusiones
Este metanálisis demuestra que el tratamiento con DRU reduce, de manera efectiva, tanto la PAS como la PAD en diferentes contextos, incluidas la PA de 24 h, ambulatoria, domiciliaria y en consulta durante los primeros 2 meses de seguimiento en pacientes hipertensos (figura 4). Además, la DRU redujo la necesidad de fármacos antihipertensivos 6 meses después de la intervención. No obstante, se debe seguir investigando para valorar sus efectos a largo plazo e identificar a los grupos de pacientes que más se beneficien de esta intervención.
Figura 4. Figura central. Resumen del efecto en la reducción de la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes tratados con DRU frente a otros tratados con la intervención simulada tras 2 meses de seguimiento posoperatorio. DRU: denervación renal por ultrasonido.
FINANCIACIóN
Ninguna.
CONSIDERACIONES éTICAS
El presente metanálisis se realizó a partir de estudios previamente publicados. Al tratarse de un análisis secundario de datos, no se recopilaron nuevos datos de participantes humanos ni animales; por otro lado, el uso de las guías SAGER no se aplica a este estudio. En este sentido, no hizo falta aprobación ética. Todos los estudios incluidos fueron revisados de conformidad con las guías éticas de los centros donde se realizaron los estudios originales. Todos los autores confirman que los datos empleados en este estudio fueron obtenidos exclusivamente de fuentes de acceso público y que no se utilizó información confidencial ni propietaria sin la autorización correspondiente.
DECLARACIóN SOBRE EL USO DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL
Durante la preparación de este trabajo, los autores utilizaron ChatGPT-4o para revisar tanto la sintaxis como la gramática del documento. Tras utilizar esta herramienta, los autores revisaron y editaron el contenido cuando fue necesario y se hacen totalmente responsables del contenido del artículo publicado.
CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES
J.M. Guerrero-Hernández: conceptualización, análisis formal, redacción, revisión y edición; C.J. Palomino-Ojeda: metodología, investigación, redacción, revisión y edición; L.H. García-Mena: metodología, análisis formal, redacción, revisión y edición; Ó.Á. Vedia-Cruz: investigación; J.L. Maldonado-García: redacción, revisión y edición; I.J. Núñez-Gil: investigación, supervisión y revisión; J.A. García-Donaire: revisión y supervisión.
CONFLICTO DE INTERESES
I.J. Núñez-Gil ha sido consultor de Medtronic y Recor Medical en el campo de la denervación. J.A. García-Donaire, por su parte, ha sido consultor de Medtronic y Recor Medical, también, en el campo de la denervación. Los demás autores no declararon ningún conflicto de intereses.
¿QUÉ SE SABE DEL TEMA?
- La DRU se ha convertido en una opción terapéutica segura para el tratamiento de la hipertensión resistente y estudios previos han observado una mayor eficacia reduciendo los valores de PA que en un grupo a tratamiento con una intervención simulada.
¿QUÉ APORTA DE NUEVO?
- Nuestros resultados demuestran que la DRU redujo los valores de PAS y PAD de 24 horas, en consulta, diurnas y domiciliarias durante los primeros 2 meses tras la intervención frente al grupo a tratamiento con la intervención simulada, así como el número de fármacos antihipertensivos tras 6 meses de seguimiento. No obstante, se necesitan más estudios a largo plazo que confirmen el beneficio de la DRU.
MATERIAL ADICIONAL
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* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: lissettegarcia@comunidad.unam.mx (L. H. García-Mena);ibnsky@yahoo.es (I. J. Nuñez-Gil).
