Diferencias en el pronóstico de la parada cardiaca recuperada antes de la angioplastia primaria según su lugar de ocurrencia

INTRODUCCIÓN

El síndrome coronario agudo, especialmente el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST), es la principal causa de parada cardiaca extrahospitalaria1. La isquemia reversible con la reperfusión en las primeras horas del IAMCEST es su principal etiología2. Uno de cada 20 pacientes con IAMCEST sufre una parada cardiaca como manifestación inicial o precoz de un infarto3-5. La parada cardiaca recuperada antes de la angioplastia primaria (PCRAAP) constituye un importante marcador pronóstico; se asocia a una mortalidad, en los primeros 30 días, de entre el 40 y el 60%3,6. Los estudios publicados discrepan en cuanto al pronóstico a largo plazo de los supervivientes de la fase hospitalaria tras una PCRAAP. Algunos registros no encuentran diferencias a largo plazo7,8 y otros señalan una mayor mortalidad, aun ajustando por las características clínicas más desfavorables que presentan los pacientes con PCRAAP9,10. No obstante, todos coinciden en que la mayoría de los eventos fatales ocurren en la fase hospitalaria en los primeros 30 días tras la PCRAAP.

Los planes «código infarto» tienen como objetivo una rápida identificación del IAMCEST y la realización, sin demoras, del tratamiento de reperfusión más indicado, preferiblemente angioplastia primaria5. Los estudios que, hasta la actualidad, han analizado las características de la PCRAAP y su pronóstico han tenido en cuenta escasamente el lugar de la cadena asistencial del IAMCEST en el que se produce la parada. Los estudios han tenido como criterios de inclusión pacientes con PCRAAP fuera del medio hospitalario sin precisar si ha ocurrido antes o después del primer contacto médico, ni su proximidad a los medios para una reanimación cardiopulmonar (RCP) avanzada. Tampoco se ha analizado el pronóstico de la PCRAAP cuando ocurre en un medio hospitalario, con capacidad para la RCP pero no para llevar a cabo una angioplastia primaria. El mal pronóstico a corto plazo de la PCRAAP puede estar causado por las características del IAMCEST que se asocia a la PCRAAP o por el retraso y la ineficacia de la RCP fuera del medio hospitalario.

Un análisis de las características de la PCRAAP y sus consecuencias en relación con el lugar de ocurrencia podría ofrecer datos que posibiliten oportunidades de mejora en la asistencia de los pacientes con IAMCEST y en su pronóstico.

Este estudio tiene como objetivo analizar la mortalidad a corto plazo de los pacientes con PCRAAP, con especial atención al lugar de su ocurrencia, dentro de la cadena asistencial iniciada con la activación del código infarto tras el diagnóstico de IAMCEST.

MÉTODOS

Diseño

Estudio observacional de una cohorte histórica de pacientes consecutivos admitidos para angioplastia primaria con diagnóstico de IAMCEST con indicación de reperfusión.

Población de estudio

Se incluyó a todos los pacientes que llegaron a la sala de hemodinámica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (El Palmar, Murcia, España) entre el 1 de enero de 2021 y el 31 de diciembre de 2024, dentro de un programa regional de código infarto, con la indicación de angioplastia primaria. En los pacientes que presentaron más de un episodio durante el periodo de inclusión, se consideró únicamente el primero. La población de referencia dentro del programa regional de código infarto para el servicio donde se realizó el estudio era de 1.132.310 habitantes en el año 2023, con 6 hospitales sin sala de hemodinámica que remiten los pacientes al hospital que actúa como centro de referencia. El protocolo código infarto establece que la activación se produzca en el primer contacto médico y que se traslade al paciente desde el lugar de activación hasta la sala de hemodinámica sin pasos intermedios por otros hospitales o servicios de emergencias.

Variables

Los datos se obtuvieron del registro prospectivo de pacientes de la unidad de hemodinámica del hospital de referencia para la angioplastia primaria, donde se recogen, de manera sistemática, los datos de filiación, clínicos de presentación, del procedimiento y del seguimiento de los pacientes. Los déficits de información se subsanaron mediante la consulta de la historia clínica electrónica regional o mediante llamadas telefónicas a los pacientes o sus familiares.

Se definió la PCRAAP como aquella en la que fue posible recuperar la circulación espontánea tras realizar maniobras de reanimación cardiopulmonar, excluyendo las paradas cardiacas acontecidas una vez llegado el paciente a la sala de hemodinámica. No se incluyó a los pacientes que fallecieron antes o durante el traslado al hospital de referencia.

Se definieron 5 grupos de pacientes según el lugar de la PCRAAP: a) hospitalaria, ocurrida en los hospitales de referencia antes del traslado o en el propio hospital de referencia antes de la llegada a la sala de hemodinámica; b) en ambulancia medicalizada, ocurrida en una ambulancia con capacidad de desfibrilación; c) en atención primaria, ocurrida en un centro de salud o un servicio de urgencias extrahospitalario con capacidad para desfibrilación; d) extrasanitaria, ocurrida en el domicilio o en un lugar público sin presencia de personal médico o paramédico, y e) pacientes sin PCRAAP, como grupo control.

Todos los centros de atención primaria y las ambulancias medicalizadas poseen la capacidad para realizar RCP avanzada. No es posible determinar el número de pacientes con PCRAAP que, en el medio extrahospitalario, de forma excepcional, se beneficiaron de la proximidad de un equipo de desfibrilación.

Para las comparaciones según la localización agrupada, se consideraron como PCRAAP sanitaria los grupos a, b y c, y como PCRAAP sanitaria extrahospitalaria los grupos b y c.

El estado vital a 30 días se obtuvo de la historia clínica electrónica de los pacientes o, cuando no fue posible en esta, por teléfono.

El estudio se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki. Los episodios se recopilaron retrospectivamente. El comité de ética local aprobó el estudio.

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se expresan mediante media y desviación estándar o como mediana y percentiles 25-75 en caso de no cumplir los criterios de normalidad, evaluada mediante la prueba de Shapiro-Wilks. Se emplearon la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney en las variables cuantitativas que no cumplieron los criterios de normalidad y la prueba t de Student para muestras independientes cuando sí se cumplían. Las variables cualitativas se expresan en frecuencias absolutas y porcentajes, y fueron comparadas mediante la prueba χ2 de Pearson. Como se especifica en las tablas y los resultados en cada caso, se emplearon como referencia los valores de las variables para los pacientes sin PCRAAP y con PCRAAP hospitalaria. La mortalidad a 30 días se evaluó mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, trazando las distintas curvas de supervivencia para los pacientes sin PCRAAP y con PCRAAP en cada una de las localizaciones individuales y agrupadas. Se compararon las distintas curvas de supervivencia mediante el test de log-rank tomando como referencia los pacientes sin PCRAAP y con PCRAAP hospitalaria. En todos los casos se consideró como significativo un valor de p < 0,05.

Para determinar la contribución de la variable PCRAAP a la mortalidad a 30 días en comparación con los pacientes que no la presentaron, y de la PCRAAP según su localización, se desarrollaron modelos de regresión logística ajustando por las variables distribuidas asimétricamente en cada uno de los subgrupos de estudio en el análisis univariante (con p > 0,1) o asociadas en la literatura a una mayor mortalidad (edad, diabetes, presencia de shock cardiogénico, realización de intervención coronaria percutánea [ICP], localización anterior y retraso entre la aparición de los síntomas y el primer contacto médico). Se comprobó la ausencia de multicolinealidad significativa entre las variables incluidas. El valor predictivo de cada modelo se evaluó mediante el área bajo la curva ROC utilizando las mortalidades a 30 días predichas por los modelos y la mortalidad observada.

Se emplearon los paquetes estadísticos IBM SPSS Statistics para Windows versión 22.0 (IBM Corp., Estados Unidos), y SIGMAPLOT para Windows versión 11.0 (Systat Software, Inc., Estados Unidos).

RESULTADOS

Descripción de la población

En los 4 años analizados se realizaron 2.463 activaciones del programa código infarto con la indicación de angioplastia primaria. Se excluyeron 119 (4,9%) por tratarse de casos que habían sido remitidos previamente para angioplastia primaria, quedando una muestra final de 2.344 pacientes, de los cuales 170 (7,3%) presentaron una PCRAAP: 40 (1,7%) en un medio hospitalario, 13 (0,6%) en atención primaria, 33 (1,4%) en una ambulancia medicalizada y 84 (3,6%) fuera del medio sanitario. Se registraron 8 casos de activación de código infarto abortado por el fallecimiento del paciente antes de la llegada a la sala de hemodinámica (3 de ellos en la ambulancia medicalizada), sin que se pudiera conocer la causa final de la muerte. Todos estos presentaron shock cardiogénico en el momento de la activación y no fueron incluidos en el estudio.

El ritmo inicial de la PCRAAP fue desfibrilable en 158 casos (92,9%). Las características basales y de presentación del infarto en función de la presencia de PCRAAP se muestran en la tabla 1. Los pacientes con PCRAAP recibieron IPC con menor frecuencia (76,5 frente a 85,6%; p = 0,001). En 2 casos de PCRAAP no se realizó ICP por fallecer los pacientes antes de iniciarla, y en 28 por no encontrar una lesión coronaria responsable.

Tabla 1. Características basales, de presentación del infarto agudo de miocardio y del procedimiento en función de la ocurrencia o no de parada cardiaca recuperada antes de la angioplastia primaria

Las características basales y del infarto según la presencia de PCRAAP y su localización se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Características basales, de presentación del infarto agudo de miocardio y del procedimiento en función del lugar de la parada cardiaca recuperada antes de la angioplastia primaria

Recibieron soporte mecánico circulatorio 32 pacientes (1,4% del total, el 17,6% de los pacientes en shock; mortalidad a 30 días del 47%): 10 pacientes con shock y PCRAAP (21,2%; mortalidad a 30 días del 70%) y 22 con shock sin PCRAAP (16,3%; mortalidad a 30 días del 36,4%).

Mortalidad según la localización de la PCRAAP

Las mortalidades por cualquier causa y por causa cardiaca a 30 días se muestran en la tabla 3, y de forma agrupada por localizaciones en la figura 1. La mortalidad por cualquier causa a 30 días fue significativamente mayor en los pacientes con PCRAAP que en los que no la presentaron (31,2 frente a 6,3%; p > 0,0005). La mortalidad fue creciente desde la PCRAAP hospitalaria hasta la PCRAAP extrasanitaria, que alcanzó una cifra próxima al 50% (48,8%). En comparación con las PCRAAP ocurridas en el medio hospitalario, las sucedidas fuera del hospital presentaron una mortalidad a 30 días significativamente mayor o con una clara tendencia a serlo (tabla 3 y figura 2).

Tabla 3. Resultado del procedimiento intervencionista y mortalidad a 30 días según la localización de la parada cardiorrespiratoria recuperada antes de angioplastia primaria

Figura 1. Mortalidad a 30 días en función de la localización de la parada cardiaca recuperada antes de la angioplastia primaria (PCRAAP).
^a Comparación con los pacientes sin PCRAAP.
^b Comparación con los pacientes con PCRAAP hospitalaria.

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia a 30 días y significación del test de log-rank con los pacientes sin parada cardiaca recuperada antes de la angioplastia primaria (PCRAAP) como referencia.

Tanto los pacientes con PCRAAP en el medio sanitario no hospitalario como aquellos con PCRAAP extrahospitalaria presentaron una significativa mayor mortalidad a 30 días que los pacientes sin PCRAAP (19,6 frente a 6,3%, p < 0,0005, y 38,5 frente a 6,3%; p < 0,0005, respectivamente). La mortalidad a 30 días de la PCRAAP sanitaria no hospitalaria fue numéricamente muy superior, sin alcanzar la significación estadística, a la de la PCRAAP hospitalaria (19,6 frente a 7,5%; p = 0,123). La mortalidad de la PCRAAP extrahospitalaria, de forma agrupada, fue significativamente mayor que la de la hospitalaria (38,5 frente a 7,5%; p < 0,0005) (figura 2).

Al ajustar mediante modelos de regresión logística la PCRAAP, se asoció a una mayor mortalidad a 30 días independientemente de la presencia de shock y del resto de las variables asociadas a un peor pronóstico (odds ratio [OR] = 5,99; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 3,78-9,51; p < 0,0005); no ocurrió así en el caso de la parada hospitalaria. El carácter de predictor independiente de mortalidad se mostró también para la PCRAAP extrahospitalaria (OR = 9,15; IC95%, 5,59-14,95; p < 0,0005) y la PCRAAP extrasanitaria (OR = 20,9; IC95%, 11,40-38,30; p < 0,0005). El carácter de predictor independiente también se mantuvo al emplear como referencia la PCRAAP hospitalaria en prácticamente todas las localizaciones no hospitalarias de PCRAAP. No se observó una interacción significativa entre las variables shock y PCRAAP en ninguno de los modelos realizados. Las áreas bajo la curva ROC de todos los modelos superaron el 85% (tabla 4).

Tabla 4. Contribución ajustada de la parada cardiorrespiratoria recuperada antes de angioplastia primaria según su localización a la mortalidad a 30 días. Análisis de regresión logística con los predictores de mortalidad a 30 días

DISCUSIÓN

En nuestro conocimiento, el presente trabajo analiza la mayor serie de pacientes con PCRAAP en el contexto del IAMCEST en función de su lugar de ocurrencia. Los principales resultados demuestran que: a) un 50% de las PCRAAP ocurridas en pacientes con IAMCEST dentro de un programa código infarto pueden suceder en un medio sanitario; b) los pacientes con IAMCEST complicado con una PCRAAP antes de la llegada a la sala de hemodinámica tienen una significativa mayor mortalidad a 30 días, pero dependiente del lugar donde ocurrió; c) los pacientes con PCRAAP acontecida en el hospital no muestran mayor mortalidad bruta ni ajustada que los pacientes sin PCRAAP, y d) el diferente pronóstico de la PCRAAP según su localización puede deberse a la distinta capacidad de RCP y su eficacia, y no a la propia PCRAAP, lo que sugiere que las mejoras en la cadena asistencial del código infarto podrían disminuir la mortalidad (figura 3).

Figura 3. Figura central. Diseño y principales resultados del estudio. IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; ICP: intervención coronaria percutánea; PCRAAP: parada cardiaca recuperada antes de la angioplastia primaria.

Incidencia de la parada cardiaca en los pacientes con IAMCEST antes de la reperfusión

Se estima que la mitad de las muertes súbitas tienen un origen coronario que no puede ser conocido, al ser la primera manifestación de la cardiopatía isquémica y no recuperarse11,12. Los programas de código infarto recogen una incidencia de PCRAAP de entre el 2 y el 10%3,6,13-15, que varía en función de los criterios de inclusión y los retrasos hasta la reperfusión. En nuestra serie, la incidencia de PCRAAP (7,3%) está próxima a las máximas publicadas, probablemente por su exhaustividad, su cobertura regional y su mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la reperfusión superior a 200 minutos. Un estudio de casos y controles nacional danés16 que incluyó 1.901 IAMCEST encontró una incidencia de fibrilación ventricular antes de la angioplastia primaria del 11,6%, siendo el 83% de ellas extrahospitalarias, sin especificar la ubicación.

No hemos hallado en la literatura estudios que analicen el pronóstico según la localización de la PCRAAP en la cadena asistencial, lo que dificulta hacer comparaciones con nuestra serie, salvo en las ocurridas durante el transporte en la ambulancia medicalizada. Los primeros ensayos que probaron la superioridad de la angioplastia primaria sobre la trombólisis en pacientes que precisaban traslado para su realización reportaron una incidencia de fibrilación ventricular en la ambulancia del 1,4% (ensayo DANAMI-217) y el 0,7% (ensayo PRAGUE-218), cifras próximas al 1,4% observado en nuestra serie. En un estudio observacional que incluyó 7.393 pacientes con infarto trasladados a un hospital terciario, el 5,6% sufrieron una parada cardiaca antes de la llegada al hospital19. En nuestra serie, más de un 35% de las PCRAAP ocurrieron en el medio sanitario extrahospitalario, lo que resalta la importancia de tener una adecuada formación y disponer de dotación material y humana para una reanimación cardiaca de calidad en estos escenarios.

Diferencias en el pronóstico de la parada cardiaca en pacientes con IAMCEST según la localización

A pesar de su alta mortalidad, la parada cardiaca de origen coronario extrahospitalaria se asocia a un mejor pronóstico que la de origen no coronario20. Hasta la actualidad, la mayoría de los estudios21 que han analizado el pronóstico o las características de la PCRAAP extrahospitalaria en pacientes con infarto de miocardio con o sin elevación del segmento ST la definen como aquella que ocurre fuera del hospital, sin tener en cuenta el entorno concreto ni si fue posible la reanimación cardiopulmonar. En nuestro estudio encontramos significativas diferencias en el pronóstico de los pacientes con PCRAAP extrahospitalaria, con una mortalidad creciente desde la ocurrida en el hospital o un medio sanitario hasta la que se produjo en un medio no hospitalario o extrasanitario (7,5%, 19,6% y 48,8%, respectivamente), que no parece explicarse por las características clínicas del paciente ni por la presentación del infarto, al mantenerse su carácter de predictor independiente de mortalidad a 30 días tras ajustar en los distintos modelos multivariantes. Es destacable que la mortalidad de los pacientes con PCRAAP ocurrida en el hospital no fue significativamente distinta de la de aquellos sin PCRAAP (7,5 frente a 6,3%; p = 0,748; figura 2), y sí 3 veces superior a la ocurrida en el medio sanitario no hospitalario (19,6 frente a 6,3%; p < 0,0005). En el modelo ajustado (tabla 4), la PCRAAP sanitaria no hospitalaria se asoció significativamente a mayor mortalidad a 30 días, en comparación con los pacientes sin PCRAAP y con los que la sufrieron en el hospital (OR = 13; p = 0,044). Un estudio que analizó el pronóstico de la parada cardiaca intrahospitalaria en 40.670 pacientes con IAMCEST22 encontró una mortalidad hospitalaria del 53%, muy superior a la de nuestra serie y significativamente mayor que la de los pacientes sin parada cardiaca. A diferencia de nuestra serie, estas paradas ocurrían durante todo el ingreso, respondiendo probablemente, en muchos casos, a situaciones clínicas más graves, condicionantes del pronóstico e incluso irreversibles.

A pesar de los ajustes realizados, no es posible descartar que los pacientes con PCRAAP tengan características asociadas al lugar donde esta ocurre que condicionen su pronóstico. No obstante, los resultados de nuestro trabajo sugieren que, aunque los medios sanitarios cuentan con capacidad de desfibrilación y RCP avanzada, y aunque casi todas las paradas están causadas por ritmos desfibrilables, las PCRAAP hospitalarias se tratan más eficazmente que las extrahospitalarias.

En el presente estudio, a pesar de que la mayoría de las PCRAAP presentan ritmos desfibrilables, se asociaron a mal pronóstico independientemente de la presencia de shock cardiogénico. Esto induce a pensar que la mayoría de las PCRAAP no están asociadas a una mala situación hemodinámica difícilmente reversible, sino que el pronóstico viene determinado por las consecuencias del retraso en la reversión del ritmo. Apoya esta afirmación la ausencia de un significativo peor pronóstico cuando la parada ocurre en el medio hospitalario.

La diversidad observada entre la mortalidad de la PCRAAP hospitalaria y la de las ocurridas en otras localizaciones sugiere una relación con la calidad de la RCP más que con la propia parada en sí. Consideramos que este es uno de los hallazgos de mayor trascendencia de nuestro trabajo, al abrir posibles oportunidades de mejora en la supervivencia de los pacientes con PCRAAP sanitaria extrahospitalaria. Futuras investigaciones podrían profundizar en las diferencias en la presentación y el tratamiento de los pacientes en el sistema sanitario fuera y dentro del hospital para encontrar oportunidades de mejora.

Pronóstico de la PCRAAP extrasanitaria

La mayoría de los estudios atribuyen una mortalidad hospitalaria a los pacientes supervivientes de una parada cardiaca extrahospitalaria del 55 al 70%12, sin especificar, en la mayoría de los casos, su localización precisa. La causa de la parada, el ritmo inicial, la comorbilidad y el nivel socioeconómico se han asociado a distinto pronóstico23. La rapidez en el inicio de la reanimación, incluso por la primera persona que presencia la parada24,25, es un importante determinante de la supervivencia23,26. En nuestro estudio, la mortalidad de la PCRAAP extrasanitaria fue 6 veces mayor que la de la hospitalaria y más del doble que la de la sanitaria extrahospitalaria. La diferencia se mantuvo tras ajustar por las principales variables asociadas al pronóstico. Creemos que nuestros datos apoyan la importancia de campañas poblacionales que favorezcan el reconocimiento y el tratamiento precoz de la parada cardiaca con acceso a un desfibrilador. Las guías de resucitación cardiopulmonar actuales27 recomiendan facilitar el acceso a un desfibrilador en lugares públicos y el entrenamiento de la población en las maniobras de RCP.

Dos estudios han analizado la diferente mortalidad de la parada extrahospitalaria, por cualquier causa, según el lugar preciso de ocurrencia28,29. En ambos, la mayor mortalidad se observó cuando ocurría en el domicilio, probablemente por un peor acceso a la desfibrilación y la RCP. En nuestra serie no fue posible determinar la localización precisa de las PCRAAP extrahospitalarias, y dentro de estas podría haber diferencias según ocurran en un lugar público o privado.

Limitaciones

El diseño del estudio no permite conocer, de manera precisa, cuántos pacientes con parada cardiaca en contexto de un IAMCEST fallecieron antes de la activación del código infarto. Un número de pacientes indeterminado pudo fallecer antes de la llegada de los equipos de emergencias, o durante el primer contacto o tras reanimaciones infructuosas. Aunque son excepcionales los casos de parada cardiorrespiratoria no recuperada tras la activación, pero antes de la llegada a la sala de hemodinámica, pueden no serlo aquellos en los que el paciente presenta una muerte súbita antes del contacto con los servicios sanitarios, sin que estos logren el restablecimiento circulatorio para poder iniciar el traslado a la sala de hemodinámica. Este hecho puede producir sesgos difíciles de controlar. Creemos que se trata de una limitación común a la mayoría de los registros sobre parada cardiaca extrahospitalaria, como consecuencia del diseño del trabajo en un contexto de práctica clínica real. Creemos que la similitud de nuestras cifras de PCRAAP con la publicadas en estudios previos sobre angioplastia primaria o IAMCEST las hace representativas de la práctica clínica habitual.

Algunas diferencias observadas en la mortalidad según la localización de la PCRAAP pueden deberse a características clínicas no controladas en los análisis multivariantes. El conocimiento de la presencia de testigos, la disponibilidad de un desfibrilador externo semiautomático o la cualificación del primer reanimador no pueden conocerse en nuestra serie, ni su influencia en los resultados observados. Pese a estas variables imposibles de controlar, creemos que las diferencias observadas, especialmente en el medio sanitario, inducen a considerar la existencia de importantes oportunidades de mejora en los programas de código infarto. El alto valor del área bajo la curva ROC observado en los distintos modelos resta importancia a la trascendencia de estas posibles variables no controladas.

CONCLUSIONES

La parada cardiaca en pacientes con IAMCEST antes de la reperfusión se produce en el 7,3% de los casos remitidos a angioplastia primaria, la mitad de las veces en el medio extrasanitario. Si bien se asocia a una mayor mortalidad significativa, esta depende del lugar donde ocurre. Su aparición hospitalaria puede no influir en el pronóstico, mientras que sí, de manera significativa, la presentación en el medio extrahospitalario y, en particular, en el extrasanitario. Las mejoras en los programas centradas en la atención médica precoz y la RCP extrahospitalaria podrían reducir la mortalidad en los planes regionales de código infarto.

FINANCIACIÓN

Este estudio no ha contado con financiación.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Este estudio fue aprobado por el comité ético local, con exención del consentimiento informado de los pacientes al tratarse de un estudio retrospectivo anonimizado. Se han seguido las directrices SAGER con respecto a los posibles sesgos de sexo/género.

DECLARACIÓN SOBRE EL USO DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL

No se ha usado inteligencia artificial para la elaboración de este trabajo.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

R. López-Palop ha contribuido en la concepción y el diseño del estudio, en la adquisición, el análisis y la interpretación de los datos, en la redacción del proyecto original y del manuscrito final, y en su aprobación final. P. Carrillo Sáez ha colaborado en la adquisición, el análisis y la interpretación de datos, y en la redacción, la revisión y la aprobación del manuscrito. R. López-Palop López ha colaborado en la adquisición, el análisis y la interpretación de los datos, en la redacción del proyecto inicial, y en la revisión y la aprobación final del manuscrito. M.D. Vallés García ha colaborado en la adquisición, el análisis y la interpretación de los datos. N. Fernández Villa ha colaborado en la redacción, la revisión y la aprobación final del manuscrito. J.R. Gimeno Blanes, J.M. Durán Hernández, F.J. Lacunza Ruiz, J. García de Lara, J.A. Hurtado Martínez, A. Riquelme Pérez y E Pinar Bermúdez han colaborado en la adquisición de los datos y en la revisión y la aprobación final del manuscrito. D. Pascual-Figal ha participado en la revisión, la redacción, la edición y la aprobación final del manuscrito.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

BIBLIOGRAFÍA