Introducción: matemáticas, probabilidad y estadística

Según el conocido científico Stephen Hawking, el objetivo de la ciencia es «nothing less than a complete description of the universe we live in»1. Las científicas y los científicos perseguimos dicho objetivo construyendo teorías y valorando sus predicciones. Es la esencia del método científico.

La estadística es una disciplina científica que diseña experimentos y aprende de los datos. Formaliza el proceso de aprendizaje a través de observaciones y sirve de guía para la utilización del conocimiento acumulado en la toma de decisiones. Conceptos como azar, incertidumbre y suerte son casi tan antiguos como la propia humanidad, y reducir la incertidumbre ha sido siempre un deseo común de la mayoría de las civilizaciones. La probabilidad es el lenguaje matemático que cuantifica la incertidumbre y elemento fundamental del aprendizaje estadístico, que representa en términos probabilísticos tanto las poblaciones objeto de estudio como las muestras aleatorias procedentes de dichas poblaciones.

No existe una única metodología estadística. Las más conocidas y utilizadas son, con mucha diferencia, la estadística frecuentista y la estadística bayesiana. Ambas tienen objetivos comunes y utilizan la probabilidad como lenguaje del aprendizaje estadístico, aunque su diferente concepción de la probabilidad es el elemento que marca la gran diferencia entre ellas. Con la concepción frecuentista solo es lícito asignar probabilidades a fenómenos aleatorios que pueden definirse a través de experimentos que pueden repetirse muchas veces y siempre en condiciones idénticas e independientes.

La concepción bayesiana de la probabilidad es más amplia porque permite asignar probabilidades a cualquier elemento con incertidumbre, independientemente de su naturaleza. La probabilidad bayesiana se aplica a cualquier suceso aleatorio, tanto el que puede repetirse en las condiciones exigidas por la probabilidad frecuentista como aquel que no las cumple (probabilidad de que Arnau, persona de 60 años que vive solo en casa, se recupere de un ataque al corazón). Las diferencias entre ambas metodologías aún se amplían más porque la probabilidad bayesiana asigna probabilidades a parámetros (como la prevalencia de personas entre 45 y 65 años que han sufrido un ataque al corazón), a hipótesis estadísticas (la eficacia de un nuevo tratamiento para enfermos diabéticos con insuficiencia cardiaca es mayor que la de un tratamiento convencional), a modelos probabilísticos o, incluso, a datos faltantes generados por pérdidas de seguimiento no aleatorias (ignorar en un estudio de supervivencia sobre un proceso terminal la información de los enfermos con pérdida de seguimiento introduciría información sesgada en el estudio).

El segundo elemento diferenciador entre ambas metodologías estadísticas es la utilización del teorema de Bayes. Para la bayesiana es una herramienta fundamental para actualizar de forma secuencial la información relevante de un estudio. De esa forma, después de una primera fase de análisis, el conocimiento generado servirá como inicio de un nuevo proceso de aprendizaje que incorpore nueva información sobre el problema.

Las concepciones probabilísticas frecuentista y bayesiana comparten el mismo sistema axiomático y las mismas propiedades probabilísticas. Este nicho común las hace compartir un lenguaje matemático común.

Es difícil explicar el mapa de conceptos básicos bayesianos y sus relaciones sin entrar en muchos tecnicismos, y mucho más a través de estudios reales del mundo de la investigación cardiovascular. Por este motivo, en este artículo trabajaremos con ejemplos muy sencillos, que entendemos como potentes en términos conceptuales, pero simples y desprovistos de complejidades técnicas.

Este trabajo consta de siete secciones. La primera, esta introducción, presenta el marco de conocimiento general en el que se inserta la estadística bayesiana con relación a las matemáticas, la probabilidad y la estadística. La segunda muestra unas breves pinceladas históricas de la metodología bayesiana. Dedicamos la siguiente sección al teorema de Bayes en su versión más inocente para sucesos aleatorios. Seguidamente se abordan los conceptos y el protocolo básico de la estadística bayesiana: distribución previa, función de verosimilitud, distribución a posteriori y distribución predictiva para predecir resultados experimentales. También se explican brevemente los problemas computacionales inherentes a la aplicación práctica de los métodos bayesianos y se muestra su potencialidad para generar inferencias sobre cantidades derivadas relevantes. Los contrastes de hipótesis, especialmente el valor de p, se abordan más adelante, así como la propuesta bayesiana para contrastar hipótesis. El trabajo concluye con un pequeño comentario sobre la utilización de distribuciones previas.

CON BAYES, PRICE Y LAPLACE EMPEZÓ TODO

Conocer un poco de la historia bayesiana es importante porque permite situarla en una escala temporal y social que ilumina y potencia su aprendizaje. Esbozamos unas pequeñas pinceladas de algunos acontecimientos relevantes de esta historia. McGrayne2 cuenta de forma sencilla y rigurosa la historia completa.

Las primeras noticias del teorema de Bayes proceden de la Gran Bretaña de mitad del siglo xviii, con el reverendo Thomas Bayes intentando demostrar la existencia de Dios a través de las matemáticas. Nunca se atrevió a publicar sus resultados. A su muerte, legó todos sus ahorros a su amigo Richard Price para que, si lo consideraba oportuno, los gastara publicando sus trabajos. Price los publicó, pero pasaron prácticamente desapercibidos.

Seguimos en el siglo xviii, ahora en Francia con Pierre-Simon Laplace, uno de los matemáticos más brillantes de la historia. Descubrió, independientemente de Bayes y de Price, el teorema de Bayes en el formato que conocemos actualmente y desarrolló la concepción bayesiana de la probabilidad. Tras su muerte, sus trabajos fueron casi olvidados e incluso vilipendiados porque ya no estaban en sintonía con la idea imperante de objetividad que en aquellos días impregnaba el mundo de la ciencia.

Volvemos a Gran Bretaña. Bletchley Park era una mansión del siglo xix en el norte de Londres que se convirtió durante la Segunda Guerra Mundial (1939-1945) en el centro de los trabajos de descifrado de los mensajes secretos del ejército alemán. Alan Turing y su equipo, en el que destacamos al estadístico bayesiano Jack Good, tuvieron un papel clave en la historia de la estadística bayesiana: el teorema de Bayes fue una gran ayuda para descifrar el código de las máquinas Enigma que los alemanes utilizaban para cifrar y descifrar mensajes. Finalizada la guerra, el gobierno británico clasificó como secreto de estado toda información relacionada con Turing, las matemáticas, la estadística y las descodificaciones. El teorema de Bayes siguió siendo una buena herramienta para pocos científicos y un anatema (o peor) para la mayoría de ellos. Como anécdota especialmente reveladora, McGrayne2 cuenta que cuando Good presentó ante los miembros de la Royal Statistical Society británica los detalles del método que Turing y su equipo habían utilizado en el descifrado de los códigos nazis, las primeras palabras del siguiente orador fueron: «Tras estas estupideces […]».

En la segunda mitad del siglo xx, el futuro de la estadística bayesiana pintaba muy negro: pocos apoyos en el mundo académico anglosajón, casi desconocida en el resto de la comunidad científica y muchas dificultades de tipo computacional para aplicar la estadística bayesiana en estudios reales con datos. Pero no sucedió aquello que parecía que debía ocurrir. Seguimos en plena Segunda Guerra Mundial, ahora en el Laboratorio Nacional de Los Álamos del Estado de Nuevo México, en Estados Unidos. Este centro fue creado secretamente durante la Segunda Guerra Mundial para investigar la construcción de armas nucleares bajo el paraguas del Proyecto Manhattan, liderado por los Estados Unidos y con participación de Gran Bretaña y Canadá. Este entorno es el origen de los métodos de simulación Montecarlo, descubiertos en 1946 por el matemático polaco Stanislaw Ulam mientras jugaba un solitario. También aquí, Metropolis et al.3 publican el primer algoritmo de simulación Montecarlo basado en cadenas de Markov (MCMC) en el marco de sus investigaciones sobre la bomba H.

Durante muchos años no hay conexiones directas entre la estadística bayesiana y los métodos MCMC, aunque existen trabajos (especialmente en reconocimiento de imágenes) que ligarán ambos elementos4. Propiciados por los avances tecnológicos, en particular en materia computacional, Alan Gelfand y Adrian Smith, un norteamericano y un inglés, recogen los trabajos previos en métodos MCMC y los vinculan directamente con la estadística bayesiana5. Es el principio de la gran revolución bayesiana: comienza en el terreno de las aplicaciones para, poco a poco, impregnar también el mundo académico. La inferencia bayesiana es ahora reconocida, aceptada y valorada por la comunidad científica como una metodología estadística útil para el desarrollo científico y social.

TEOREMA DE BAYES

El formato más conocido del teorema de Bayes se presenta para sucesos aleatorios. Si A y B son sucesos aleatorios, entonces

siendo p(A) la probabilidad del suceso A, p(A|B) la probabilidad asociada A pero condicionada por la información de que B ha ocurrido, y análogamente p(B)> 0 y p(B|A). Es importante distinguir entre las probabilidades p(A) y p(A|B). Ambas cuantifican la ocurrencia de A, pero p(A) lo hace de forma absoluta y p(B|A) de forma relativa y condicionada por la información recogida en B. Por ejemplo, nadie dudaría en pensar que la probabilidad de que una persona sufra una angina de pecho es mayor si se sabe que esa persona es hipertensa que si no se tiene esa información: p (Angina pecho | Hipertensión) > p (Angina pecho).

Ejemplo I: infecciones y test

La prevalencia de una determinada infección en cierta población es de 0,004. Se dispone de un test para detectar su presencia con una sensibilidad del 94% y una especificidad del 97%. Queremos valorar la probabilidad de que una persona de dicha población esté realmente infectada si se sabe que se ha hecho el test con resultado positivo para la infección.

Denotamos con V y V^c el suceso que describe si una persona tiene o no la infección, respectivamente. Por tanto, p(V) = 0,004 y p(V^c) = 0,996. Representamos por (+) y (–) un resultado positivo y negativo de la prueba para la infección, respectivamente. En términos probabilísticos, si una persona está infectada tendrá un resultado positivo con probabilidad 0,94 y un resultado negativo con probabilidad 0,06 p(+|V) = 0,94 y p(–|V) = 0,06 (falso negativo). Si no está infectada, la prueba resultará negativa con una probabilidad 0,97 y positiva con una probabilidad 0,03 p(–|V^c) = 0,97 y p(+|V^c) = 0,03 (falso positivo).

Según el teorema de Bayes, la probabilidad de que una persona esté infectada cuando ha tenido un resultado positivo para el test es

siendo p(+) = p(+|V) p(V) + p(+|Vc) p(V^c) = 0,0336 como consecuen­cia de la aplicación del teorema de la probabilidad total (figura 1).

Figura 1. Probabilidad a posteriori de infección con un resultado positivo del test p(V|+) (gráfica superior) y con un resultado negativo p(V|–) (gráfica superior) en relación con la probabilidad a priori, p(V), de infección.

En principio, parece desconcertante que un test tan fiable y con un resultado positivo para la infección genere una probabilidad a posteriori pequeña, 0,112, a favor de la infección. Pero si nos fijamos en que la probabilidad inicial de tener la infección es p(V) = 0,004 y que después del resultado positivo del test es p(V|+) = 0,112, vemos que ha pasado de 4 a 112 por mil, se ha multiplicado por 28, y nos parece más relevante la influencia del resultado del test en dicha probabilidad a posteriori. En cualquier caso, necesitaríamos por lo menos una segunda prueba para aumentar la evidencia a favor o en contra de la infección.

La figura 2 muestra dos gráficas. La curva superior es la probabilidad a posteriori de la infección cuando el test ha dado positivo, p(V|+). La curva inferior corresponde también a la probabilidad de infección, pero con un resultado negativo del test, p(V|–). En ambos casos, dichas probabilidades a posteriori están representadas en términos de la probabilidad a priori, p(V), de tener la infección. Cuando p(V) está cerca de 0, como en este ejemplo, la probabilidad p(V|+) aumenta mucho, aunque en términos absolutos continúa siendo muy baja. Por el contrario, cuando p(V) está cerca de 1, la probabilidad p(V|–) continuará siendo alta a pesar de la evidencia en contra de un resultado negativo muy fiable. El elemento fundamental para entender esta situación es que la probabilidad a posteriori, p(V|+) = 0,112, combina una probabilidad muy pequeña de tener la infección con una probabilidad muy alta de un test positivo cuando se tiene la infección.

Figura 2. Número aproximado de personas infectadas, no infectadas, verdaderos positivos, verdaderos negativos, falsos positivos y falsos negativos en una población de 100.000 habitantes con una prevalencia inicial para la infección de 0,004 y un test con sensibilidad del 94% y especificidad del 97%.

Seguimos valorando los resultados obtenidos. La prevalencia de la infección, p(V) = 0,004, indica que en una población de 100.000 personas podríamos esperar alrededor de 400 infectadas y unas 99.600 no infectadas (figura 2). Si se realizara el test a toda la población esperaríamos que, aproximadamente, 376 de las 400 personas infectadas fueran positivas para el test (verdaderos positivos) y 24 no (falsos negativos). En el grupo de las personas sanas, el test resultaría negativo en alrededor de 96.612 personas (verdaderos negativos), pero positivo en aproximadamente 2.988 (falsos positivos). Si nos fijáramos en el número de personas con un test positivo, tendríamos 376 verdaderos positivos y 2.988 falsos positivos. Por tanto, la mayoría (en torno al 89%) de las personas con un test positivo no estarían realmente infectadas.

Una segunda repetición del test con un resultado también positivo aportaría mayor evidencia a favor de la infección. Su probabilidad debería actualizarse, incluyendo como nueva información el resultado positivo de la segunda prueba. Si representamos ahora por (+1) y (+2) un resultado positivo para la primera y la segunda pruebas, la probabilidad relevante sería p(V|+1,+2). La utilización secuencial del teorema de Bayes permite calcular dicha probabilidad considerando p(V|+1) = 0,112 como probabilidad a priori. El resultado obtenido, p(V|+1,+2) = 0,798, muestra una gran evidencia a favor de la infección después de dos resultados positivos de la prueba.

ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS

Los estudios bayesianos básicos tienen como protagonistas a los modelos probabilísticos gobernados por parámetros desconocidos, que constituyen el foco de atención de la maquinaria inferencial bayesiana. Recordemos que un parámetro es una característica de una población estadística objeto de estudio. Ejemplos de parámetros son el porcentaje de efectividad de un fármaco, la tasa de supervivencia a 5 años del sarcoma de tejidos blandos, el factor básico de reproducción R0 de una infección, etc. Estimamos parámetros utilizando información parcial de la población objeto de estudio procedente de muestras de datos obtenidas mediante procedimientos aleatorios que garantizan su representatividad y su condición de miniatura de la población.

El modelo probabilístico más conocido es la distribución normal, con una función de densidad simétrica en forma de campana y definida a través de dos parámetros: la media (µ) y la desviación típica (σ). La media es el centro de gravedad de la distribución y corresponde al pico de la campana. La desviación típica es una medida de dispersión que determina la anchura de la campana: en todas las distribuciones normales, el intervalo (µ − 3σ, µ + 3σ) incluye el 99,7% de los valores de la distribución. Por lo tanto, la probabilidad asociada al intervalo (−3, 3) en una distribución normal con media 0 y desviación típica 1 será la misma que la asociada al intervalo (−6, +6) de una distribución normal con media 0 y desviación típica 2 (figura 3).

Figura 3. Gráfica de una densidad normal de media 0 y desviación típica 1 (color verde) y de una densidad normal de media 0 y desviación típica 2 (co-lor gris).

La media y la desviación típica son parámetros desconocidos en la mayoría de los estudios basados en datos normales. En nuestro caso, para evitar complicaciones técnicas, supondremos que la desviación típica es conocida y, por lo tanto, el proceso estadístico solo tendrá ojos para la media µ. El teorema de Bayes se adapta ahora al territorio de las distribuciones de probabilidad con la atención puesta en la media poblacional µ como parámetro de interés, según:

siendo p(μ) la distribución previa (o distribución a priori) de μ que cuantifica, en términos probabilísticos, la información inicial que se tiene sobre μ, y p(μ | datos) la distribución a posteriori de µ que contiene la información sobre µ que se tiene cuando a la información inicial se añade la de los datos. El término p(datos | μ) es la función de verosimilitud de μ, una medida que valora la compatibilidad de los datos con los posibles valores de μ. El elemento p(datos) es la distribución predictiva previa (también evidencia en contextos de aprendizaje automático [machine learning]) y valora la plausibilidad de los datos obtenidos.

Ejemplo II: corazón de niñas y niños con atrofia muscular

Falsaperla et al.6 presentan los resultados de un estudio observacional sobre el deterioro del sistema de conducción eléctrica del corazón que causa bradicardia o alteraciones en el electrocardiograma de niñas y niños con atrofia muscular espinal tipos 1 y 2 (AME1 y AME2, respectivamente). Nos hemos inspirado en este trabajo para construir un banco de datos simulado y, consecuentemente, los resultados de este ejemplo no proceden de Falsaperla et al.6 y no deberían compararse con los del trabajo original.

Simulamos datos de la longitud del intervalo PR, que se extiende desde el inicio de la despolarización auricular hasta el comienzo de la despolarización ventricular, de 14 niños con AME2. Asumimos un modelo normal con media desconocida y desviación típica conocida. Nuestro objetivo estadístico es estimar la media.

Seguimos el protocolo bayesiano. Necesitamos primero una distribución previa p(μ) que exprese nuestra información sobre dicho parámetro. Consideramos un escenario sin otra información sobre μ que no sea la de los datos y utilizamos la distribución de Jeffreys, que trata a todos los posibles valores de μ por igual7. La distribución a posteriori de μ, p(μ | datos), es una distribución normal con media 0,13 y desviación típica 0,03/√√14 segundos, que podemos ver representada gráficamente en la figura 4. Estimamos que μ es 0,13 segundos y valoramos directamente la precisión de dicha estimación a través de un intervalo de credibilidad que nos informa de que la probabilidad a posteriori de que μ tome valores entre 0,114 y 0,146 segundos es 0,95. Damos una probabilidad muy pequeña, 0,05, a que μ sea > 0,146 o < 0,114.

Figura 4. Distribución a posteriori de la longitud media del intervalo PR en niños afectados por atrofia muscular espinal tipo 2.

Un análisis frecuentista de estos datos nunca permitiría una eva luación probabilística directa sobre μ. Un intervalo de confianza frecuentista del 95% para μ proporcionaría los mismos resultados numéricos que el intervalo bayesiano, pero debería interpretarse de forma completamente diferente. La confianza frecuentista del 95% es sobre la capacidad del intervalo de incluir el verdadero valor de μ, y no sobre los posibles valores de μ. El intervalo construido, (0,114, 0,146), tiene una probabilidad de 0,95 de capturar el verdadero valor de μ, pero también una probabilidad de 0,05 de no hacerlo. Recordemos que la concepción frecuentista de la probabilidad impide asignar probabilidades a parámetros y no puede establecer valoraciones probabilísticas directas sobre μ.

PREDICCIÓN DE NUEVAS OBSERVACIONES

Predicción y estimación son conceptos estadísticos fundamentales. Estimamos parámetros, pero predecimos datos y resultados experimentales, siempre a través de distribuciones de probabilidad.

La distribución predictiva a posteriori para los resultados de un futuro experimento se construye combinando el modelo probabilístico, que relaciona los futuros datos y los parámetros, y la distribución a posteriori. Un aspecto importante del proceso predictivo respecto al de estimación es su mayor incertidumbre. De forma general, la precisión de las estimaciones mejora cuando aumenta el tamaño de la muestra, y en el caso hipotético de disponer de todos los datos, nuestra estimación sería exacta. Esta característica no la tiene el proceso de predicción. Aunque la precisión de las predicciones aumenta con el tamaño de la muestra, en el caso hipotético de acceder a toda la información poblacional nunca podrían establecerse predicciones sin error.

Ejemplo II: corazón de niñas y niños con atrofia muscular (continuación)

En la etapa de estimación, hemos estudiado la longitud media del intervalo PR en niñas y niños con AME2, aprendizaje basado en una muestra de 14 datos simulados. Contemplamos ahora una situación completamente diferente. Tenemos un niño con AME2 que no ha participado en el estudio y queremos predecir la longitud de su intervalo PR. El objetivo ahora no es estimar medias de la población con AME2, sino predecir el valor de la longitud del intervalo PR de un niño concreto.

La figura 5 muestra la distribución predictiva a posteriori de la longitud del intervalo PR de un nuevo niño con AME2. Esta predicción está basada en la información de los 14 niños de la muestra, pero hace referencia a un nuevo niño afectado por AME2. El valor predicho de la longitud del intervalo PR de este nuevo niño es 0,13 segundos. La precisión de la predicción se cuantifica a través de intervalos de predicción. En este caso, con probabilidad 0,95, el valor predicho se encontrará entre 0,069 y 0,191 segundos.

Figura 5. Distribución predictiva a posteriori de la longitud del intervalo PR de un nuevo niño con atrofia muscular espinal tipo 2.

SIMULACIÓN Y COMPARACIÓN DE GRUPOS

El protocolo bayesiano con los tres elementos básicos, distribución previa, función de verosimilitud y distribución a posteriori, es común a casi todo tipo de escenarios, básicos con pocos parámetros y complejos con muchas fuentes de incertidumbre con estructuras jerárquicas complicadas. Se trata de un protocolo sencillo y robusto que es conceptualmente potente y atractivo.

Las dificultades aparecen cuando queremos implementar este protocolo en estudios reales con cierta complejidad. En pocos casos puede obtenerse una expresión analítica para la distribución a posteriori de los parámetros, y resulta imposible para aquellas distribuciones a posteriori asociadas a cantidades de interés derivadas. En la mayoría de los estudios, las matemáticas se complican mucho y es imposible obtener las distribuciones a posteriori. En estos casos, los métodos MCMC son los salvadores del análisis bayesiano. Son capaces de simular muestras aproximadas de la distribución a posteriori relevante y generar, a partir de ellas, las inferencias o predicciones que el estudio requiera.

En el siguiente ejemplo ilustraremos la situación más básica que hemos comentado: a partir de una distribución (analítica) a posteriori diana simularemos distribuciones a posteriori de cantidades de interés relevantes no analíticas.

Ejemplo III: infarto agudo de miocardio y stents

Este ejemplo está inspirado en Iglesias et al.8. Se trata de un estudio con 1.300 pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a una intervención coronaria por vía percutánea. Cada paciente fue asignado aleatoriamente a un tratamiento con stents liberadores de sirolimus con polímero degradable (grupo S) o a un tratamiento con stents liberadores de everolimus con polímero durable (grupo E).

Comparamos ambos tratamientos en relación con la proporción de muertes a los 12 meses del tratamiento. De los 649 pacientes del grupo S, 35 renunciaron al tratamiento o se perdieron durante el primer año de seguimiento, y 24 murieron. En el grupo E, inicialmente con 651 pacientes, 25 se perdieron o renunciaron al tratamiento, y 22 murieron. La presencia de datos faltantes por pérdida de seguimiento es un tema importante que debe tratarse con cuidado. En este caso los obviaremos porque nuestro objetivo es ilustrar los procedimientos bayesianos con el menor tecnicismo posible.

Empezamos analizando el riesgo de muerte θs y θE en los grupos S y E, respectivamente, al cabo de 1 año de tratamiento. Como en ambos grupos cada persona puede morir o no durante el año de tratamiento, el modelo probabilístico en cada grupo es una distribución binomial que describirá el número de muertes registradas. El riesgo de muerte en cada grupo es una proporción, con valores entre 0 y 1. Seleccionamos como distribución previa para cada proporción una distribución β porque es un modelo probabilístico adecuado para proporciones y no presenta dificultades de cálculo. La distribución β (que representamos como Be(α, β)) tiene dos parámetros, α > 0 y β > 0, que determinan la forma de la distribución, así como su media y su varianza. Se trata de una distribución flexible, que puede ser simétrica o asimétrica, positiva o negativa (figura 6).

Figura 6. Gráfica de densidades β: Be(0,5, 0,5) en color verde, Be(2, 2) en color gris, Be(3, 22) en color granate, Be(12, 2) en color azul y Be(12, 12) en co-lor calabaza.

La distribución β a priori que mejor describe la ausencia de información es Be(0,5, 0,5). Su justificación solo obedece a criterios teóricos. La distribución a posteriori del riesgo de muerte en cada grupo será también una β cuyos parámetros actualizados se obtienen sumando el número de muertes y el número de personas vivas del estudio a los dos valores 0,5 y 0,5 de la distribución β a priori:

p(θs) = Be(0,5, 0,5); p(θs | datos) = Be(24,5, 590,5),

p(θE) = Be(0,5, 0,5); p(θE | datos) = Be(22,5, 604,5).

La estimación del riesgo de muerte en pacientes del grupo S y del grupo E es la media de su distribución a posteriori: 0,040 y 0,036, respectivamente. Además, con una probabilidad 0,95 el riesgo de muerte en el grupo S se encuentra entre 0,026 y 0,057, y en el grupo E entre 0,023 y 0,052. Estos resultados indican que la proporción de muertes en ambos grupos es pequeña, aunque ligeramente superior en el grupo S. El intervalo de credibilidad del 95%, tanto de θs como de θE, es muy informativo (figura 7).

Figura 7. Distribución a posteriori de la proporción de muertes en pacientes del grupo S (color verde) y del grupo E (color gris).

Asumimos como objetivo la comparación del riesgo de muerte a 1 año en ambos grupos. Aunque la herramienta en la que primero podríamos pensar es los contrates de hipótesis (que introduciremos más adelante), la literatura epidemiológica y estadística sobre el tema es abundante y es habitual comparar dos grupos a través del riesgo relativo (RR) o del riesgo absoluto (RA)9. El RR de muerte al cabo de 1 año en pacientes con stents de tipo S frente a pacientes con stents de tipo E es RR = θs/θE, un cociente entre dos proporciones. Valores de RR < 1 indican que la proporción de muertes en el grupo S es menor que en el grupo E, y valores > 1 evidencian lo contrario. Puesto que el RR se define a través de θs y θE, la información de ambas proporciones, expresada mediante su distribución a posteriori, puede propagarse a RR como una distribución de probabilidad a posteriori, p(RR | datos) (figura 8). Esta distribución no es analítica, pero puede aproximarse a través de una simulación Montecarlo a partir de las dos distribuciones a posteriori, p(θs | datos) y p(θE | datos). De forma aproximada, la media a posteriori de RR es 1,160, su desviación típica es 0,346 y la probabilidad a posteriori de que RR sea > 1 es 0,641. Un análisis frecuentista análogo sería más complicado matemáticamente y no proporcionaría una valoración probabilística directa de RR.

Figura 8. Distribución a posteriori del riesgo relativo de muerte al cabo de 1 año en pacientes con stents de tipo S frente a pacientes con stents de tipo E. El área de la región sombreada es la probabilidad, 0,641, de que la proporción de muertes en el grupo S sea mayor que en el grupo E.

Si comparamos ambos grupos según el RA de muerte al cabo de 1 año, nuestro objetivo sería RA = θs−θE. Se trata de una diferencia entre dos proporciones que podrá tomar valores entre −1 y 1. Valores negativos indicarán que la proporción de muertes en el grupo E es mayor que la del grupo S, y valores positivos indicarán lo contrario. La figura 9 muestra la distribución a posteriori de RA.

Figura 9. Distribución a posteriori del riesgo absoluto de muerte al cabo de 1 año en pacientes con stents de tipo S frente a pacientes con stents de tipo E. El área de la región sombreada es la probabilidad, 0,641, de que la proporción de muertes en el grupo S sea mayor que en el grupo E.

La media a posteriori de RA es 0,004, la desviación típica es 0,011 y con una probabilidad de 0,641 RA será > 0.

CONTRASTAR HIPÓTESIS: VALORES de p FRECUENTISTAS

Los contrastes de hipótesis son el tema que más discrepancias genera entre la comunidad científica bayesiana y frecuentista, porque es donde se evidencian más claramente las consecuencias de su diferente concepción de la probabilidad. Contrastar hipótesis es contrastar teorías. La mayoría de las nuevas teorías aparecen en el escenario científico de forma poco ruidosa y van acumulando, poco a poco, evidencia a su favor hasta que consiguen desbancar a las vigentes hasta ese momento.

El concepto más utilizado y conocido en la estadística frecuentista es el valor de p, así como su cifra de 0,05, que aparece en algunos estudios como un número mágico con el que se rechazan o aceptan hipótesis o teorías científicas. El valor de p es una herramienta propia de la inferencia frecuentista inexistente en la bayesiana para contrastar dos hipótesis: la hipótesis nula H0 (que suele representar la teoría científica vigente) y la hipótesis alternativa H1 (una nueva teoría). Los valores de p siempre están asociados a los datos, porque sin datos no hay valores de p. En estas condiciones, el significado del valor de p es la probabilidad de que un cierto resumen teórico de los datos sea igual al observado o más incompatible con la hipótesis nula en el supuesto de que dicha hipótesis sea cierta. Dicha compatibilidad viene marcada habitualmente por el umbral p = 0,05. Valores de p ≥ 0,05 mantienen la confianza en la hipótesis nula y valores de p < 0,05 favorecen la alternativa.

El uso excesivo, y a veces no adecuado, de los valores de p en estudios científicos es un tema de discusión en el mundo estadístico. Empezó en ambientes estadísticos reducidos y fue creciendo a medida que aumentaba el uso del valor de p más como un elemento «mágico» que como una herramienta científica. En 2014, la American Statistical Association, una de las sociedades estadísticas más importantes del mundo, abordó el tema y desarrolló un documento al respecto que se ha convertido en referente10. Algunas de las conclusiones sobre los valores de p relevantes para el tratamiento de datos biomédicos son:

Los valores de p han sido injustamente tratados porque se les han atribuido unas propiedades tan fantásticas e irreales que al final se han vuelto en su contra. Su discusión ha sacudido positivamente el debate científico y ha impulsado la crítica en disciplinas científicas que usan los datos para generar conocimiento. El enorme interés que despiertan en la actualidad los temas de reproducibilidad científica le debe mucho a ese debate11-15.

ACUMULAR EVIDENCIA PARA VALORAR PROBABILÍSTICAMENTE NUEVAS TEORÍAS

El concepto bayesiano de la probabilidad es el elemento clave para contrastar hipótesis y teorías, porque permite asignar probabilidades directas a hipótesis y teorías, tanto previas, p(teoría es cierta), como a posteriori, p(teoría es cierta|datos )16.

La estadística frecuentista basa su tratamiento de los contrastes de hipótesis en probabilidades del tipo p(datos|teoría es cierta), mientras que la estadística bayesiana lo basa en probabilidades de la forma p(teoría es cierta|datos). La probabilidad frecuentista p(datos|teoría es cierta) asume como cierta la teoría que se quiere contrastar y bajo esa suposición valora la concordancia de los datos con dicha hipótesis. La probabilidad bayesiana p(teoría es cierta|datos) valora probabilísticamente la certeza de la teoría objeto de análisis en relación con los datos obtenidos.

La herramienta fundamental de la estadística bayesiana para elegir entre las hipótesis

H0: la teoría 1 es cierta

H1: la teoría 2 es cierta

basándose en un conjunto de datos es el factor Bayes17, el cociente entre la probabilidad asociada a los datos según ambas teorías. Puede expresarse también como el cociente entre las odds a posteriori (p(la teoría 1 es cierta | datos ) / p(la teoría 2 es cierta | datos )) a favor de la certeza de la teoría 1 en relación a la de la teoría 2 y las correspondientes odds a priori (p(la teoría 1 es cierta) / p(la teoría 2 es cierta). De esta forma:

El factor Bayes (B) representa la evidencia a favor de la certeza de la teoría 1 (en relación a la de la teoría 2) proporcionada por los datos: transforma probabilidades a priori en probabilidades a posteriori. Al factor Bayes en escala logarítmica, log (B), se le conoce también como «peso de la evidencia», término que fue acuñado por Turing en Bletchley Park durante la Segunda Guerra Mundial. Valores pequeños del factor Bayes dan poco soporte a H0 frente a H1, y valores grandes proporcionan una fuerte cobertura a H0.

Ejemplo I: infecciones y test (continuación)

Retomemos los datos del ejemplo I: Vallivana necesita tener un diagnóstico sobre la infección con dos resultados positivos del test. Este problema puede plantearse como un contraste entre dos hipótesis:

H0: Vallibana tiene la infección

H1: Vallibana no tiene la infección

Asumimos que Vallibana no tiene ninguna característica especial que la haga tener una probabilidad de infección diferente que el resto de la población. Consecuentemente, sabemos que p(Vallibana tiene la infección) = 0,004 y p(Vallibana no tiene la infección) = 0,996. Las odds a priori para Vallibana a favor de la infección en relación con la no infección son:

Vallibana se hace el test y sale positivo (+1). Decide repetírselo y vuelve a dar positivo (+2.). Las odds a posteriori para Vallibana a favor de la infección en relación con la no infección son:

El factor Bayes a favor de que Vallibana tenga la infección, o sea, el cociente entre las odds a posteriori y a priori, es 987,75. Este valor proporciona una fuerte evidencia a favor de que Vallibana esté realmente infectada (+).

Ejemplo II: corazón de niñas y niños con atrofia muscular espinal (continuación)

Volvemos al estudio de Falsaperla et al.6 del ejemplo II con el objetivo de comparar la longitud media del PR en niñas y niños con AME1 y AME2, que denotaremos μ1 y μ2, respectivamente, a través del contraste de hipótesis:

H0: μ2 ≤ μ1

H1: μ2 > μ1

en el que la hipótesis nula, H0, afirma que la longitud media del PR en niñas y niños con AME2 es menor o igual que en los niños con AME1. La hipótesis alternativa H1 afirma lo contrario. Continuamos trabajando con datos normales simulados en ambos grupos: n1 = 14 observaciones en el grupo AME1 con media y desviación típica muestral de 0,10 y 0,02 segundos, respectivamente, y n2 = 14 observaciones del grupo AME2 con media y desviación típica muestral de 0,13 y 0,03 segundos, respectivamente.

Construimos un proceso inferencial para la media de cada grupo por separado. En ambos casos, consideramos una distribución previa neutra que conceda todo el protagonismo a los datos. La figura 10 muestra la distribución a posteriori de la media de cada grupo. Ambas distribuciones están bastante separadas, por lo que las probabilidades a posteriori asociadas a cada hipótesis son bastante diferentes: 0,002 para H0 y 0,998 para H1.

Figura 10. Distribución a posteriori de la longitud media del intervalo PR en niñas y niños afectados por atrofia muscular espinal tipo 1 (color verde) y tipo 2 (color gris).

p(H0|datos) = p(μ2 ≤ μ1|datos) = 0,002

p(H1|datos) = p(μ2 > μ1|datos) = 0,998

Aproximadamente es 500 veces más probable que H1 sea cierta que no lo sea. Ante tal cantidad de evidencia, la decisión más sensata es elegir H1. El tratamiento frecuentista de este contraste se basa en el valor de p. En nuestro caso, obtendríamos un valor de p = 0,002, que implicaría rechazar la hipótesis nula en favor de la alternativa. Ambas metodologías proponen la misma decisión y proporcionan los mismos resultados numéricos: probabilidades de 0,002; sin embargo, ambas probabilidades son conceptualmente distintas. La probabilidad bayesiana valora la hipótesis nula en relación con los datos observados, mientras que la probabilidad frecuentista valora los datos observados en el supuesto de que la hipótesis nula sea cierta.

Seguimos inspirándonos en Falsaperla et al.6 y recordamos que nuestros ejemplos no están basados en los trabajos originales y que solo tienen objetivos ilustrativos de los procedimientos bayesianos. Trabajamos ahora con la longitud de la onda P del electrocardiograma. Queremos comparar la longitud media de dicha onda en niños con AME1 y con AME2. Simulamos 14 observaciones de la longitud de la onda P en el grupo de niños con AME1 y en el de niños con AME2. La media y la desviación típica muestral son 0,09 y 0,05 segundos en el grupo AME1, respectivamente, y 0,07 y 0,03 segundos en el grupo AME2. Comparamos las medias de ambos grupos a través del contraste de hipótesis:

H0: media onda P en AME1 = media onda P en AME2

H1: media onda P en AME1 > media onda P en AME2

según un proceso inferencial bayesiano similar al del ejemplo anterior. La figura 11 muestra la distribución a posteriori de la longitud media de la onda P en ambos grupos. Puede observarse que los datos del grupo de niñas y niños con AME2 son menores que los del grupo con AME1. La probabilidad a posteriori asociada a cada hipótesis es:

Figura 11. Distribución a posteriori de la longitud media de la onda P en niñas y niños afectados por atrofia muscular espinal tipo 1 (color verde) y tipo 2 (color gris).

p(H0 | datos) = p(media onda P en AME1 ≤ media onda P

en AME2 | datos)

p(H1 |datos) = p(media onda P en AME1 > media onda P

en AME2 | datos)

Estos resultados proporcionan una notable evidencia a favor de la hipótesis alternativa, que es casi 8 veces más probable que H0. Desde el punto de vista frecuentista, el valor de p asociado a los datos sería 0,107 (> 0,05), por lo que concluiríamos afirmando que los datos no proporcionan evidencia para rechazar H0. La decisión bayesiana podría ser perfectamente la misma, pero el análisis bayesiano proporciona la valoración directa de la certeza de ambas hipótesis. Los resultados del análisis bayesiano podrían aprovecharse como información previa en un futuro estudio con más datos. De esta forma, las distribuciones a posteriori obtenidas (figura 11) serían las distribuciones previas en ese nuevo estudio. El teorema de Bayes permite generar conocimiento de forma secuencial para buscar evidencia a favor o en contra de las hipótesis.

ALGUNAS DUDAS QUE PLANTEA LA CARDIOLOGÍA SOBRE LA APLICACIÓN DE LA METODOLOGÍA EN ESTUDIOS CLÍNICOS

Uno de los temas más controvertidos en la metodología bayesiana es la selección de distribuciones previas. Un análisis bayesiano permite siempre la posibilidad de no utilizar ninguna información sobre la cantidad de interés que no sea la proporcionada por los datos. En este caso, se trabaja con distribuciones previas que desempeñan un papel neutro en el proceso de aprendizaje, que únicamente sirven como punto de partida para el inicio del protocolo inferencial bayesiano.

Las distribuciones previas informativas contienen información adicional a la proporcionada por los datos, como por ejemplo conocimiento experto18-20 o resultados de estudios anteriores21,22. Se trata de una característica bayesiana muy valiosa en estudios en los que se dispone de pocos datos, como por ejemplo enfermedades raras y medicamentos huérfanos. Es importante co-mentar que los procesos inferenciales basados en previas informaciones deberían incluir un análisis de sensibilidad de los resultados obtenidos con respecto a la(s) distribución(ones) previa(s) utilizada(s). Asimismo, es cada vez más frecuente considerar comunidades de distribuciones previas, con distribuciones pre vias diversas, más o menos escépticas o entusiastas con el efecto que se desea probar, porque proporcionan un marco científico de referencia.

En los ensayos clínicos, la utilización de distribuciones previas informativas permite, en muchas ocasiones, reducir los tamaños muestrales frecuentistas basados en valores preasignados de la potencia del test y en estimaciones previas de los parámetros22. Un ejemplo de dicha situación es el estudio BIOSTEMI8. La muestra de 1.300 pacientes fue estimada por métodos bayesianos a través de una distribución previa robusta en forma de mixtura que incorpora en igual proporción información histórica de 407 pacientes procedentes del ensayo BIOSCIENCE23 y una distribución prácticamente no informativa. La flexibilidad del aprendizaje secuencial bayesiano es un elemento clave en los llamados diseños bayesianos adaptativos24, que permiten incorporar información adicional en diferentes fases del ensayo sin que peligren la consistencia y la fiabilidad de sus resultados.

FINANCIACIÓN

Este trabajo ha sido subvencionado parcialmente por Biotronik Spain S.A. y por el proyecto PID2019-106341GB-I00 del Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

C. Armero es la responsable de la estructura, el contenido y la escritura del trabajo. P. Rodríguez y J.M. de la Torre Hernández han participado en la revisión del trabajo de forma activa.

CONFLICTO DE INTERESES

C. Armero, P. Rodríguez y J.M. de la Torre Hernández declaran no tener ningún conflicto de intereses con respecto al contendido, la autoría y la publicación de este trabajo. J.M. de la Torre Hernández es editor jefe de REC: Interventional Cardiology. Se ha seguido el procedimiento editorial establecido en la revista para garantizar la gestión imparcial del manuscrito.

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

El papel que juega el sistema nervioso simpático en la fisiopatología de la hipertensión arterial (HTA) es bien conocido. En 2007, se realizaron las primeras intervenciones de denervación renal (DR) para el tratamiento de pacientes con HTA resistente (HTA-R). Los primeros estudios observacionales que se realizaron dieron resultados positivos y el uso de la DR empezó a ser una realidad en centros de todo el mundo1,2. Sin embargo, en 2014, la publicación de un estudio en el que se incluyó un grupo control con procedimiento simulado en el que no se consiguió demostrar la eficacia de la DR para el control de la presión arterial (PA)3 hizo que el interés de la comunidad científica por esta intervención, así como por su aplicación clínica, fuera desvaneciéndose. El mejor conocimiento de la anatomía renal combinado con el desarrollo de nuevos dispositivos ha llevado a nuevos estudios, también con grupo control simulado, en los que se demuestra la eficacia de la DR4-7. Si bien el camino por recorrer es largo, las nuevas evidencias auguran un nuevo papel para la DR en el tratamiento de pacientes con HTA.

En 2018, las guías de práctica clínica sobre el tratamiento de la hipertensión publicadas por la Sociedad Europea de Cardiología, así como por la Sociedad Europea de Hipertensión (ESC/ESH) desaconsejaban la DR como tratamiento de la HTA y recomendaban su uso únicamente dentro de ensayos clínicos8. A pesar del poco tiempo que ha pasado desde la publicación de estas guías, los datos que arrojan los nuevos ensayos clínicos vendrían a justificar el tratamiento de pacientes seleccionados con DR.

Este documento revisa la evidencia disponible en materia de DR para el tratamiento de la HTA, analiza posibles indicaciones y sugiere estrategias para identificar a los pacientes potencialmente aptos, a partir de la opinión de un panel de expertos seleccionados por la Sociedad Española de Hipertensión Arterial-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA) y por la Asociación de Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología (ACI-SEC). La redacción del documento corrió a cargo de profesionales propuestos por ambas sociedades científicas que firmaron su trabajo en base a su experiencia en el abordaje de pacientes tratados mediante DR. Tras el primer borrador, otros expertos, con y sin experiencia en la realización de DR, llevaron a cabo una revisión crítica del documento consensuando una serie de cambios que consideraron apropiado hacer.

EVIDENCIA CLÍNICA SOBRE EL PAPEL QUE JUEGA LA DENERVACIÓN RENAL EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN

El material adicional detalla las características epidemiológicas de la HTA (sección 1), así como el papel que desempeña el sistema nervioso simpático en la HTA (sección 2), lo cual nos ayuda a entender mejor los ensayos clínicos. La tabla 1 del material adicional muestra los principales estudios que han analizado la eficacia de la DR.

Tabla 1. Estudios previos a la denervación renal en pacientes con hipertensión no controlada

En 2009 se publicó el primer estudio sobre DR en pacientes con HTA-R, el SYMPLICITY HTN-1. Un estudio que sugería un perfil de eficacia alto de la DR y descenso de la presión arterial sistólica (PAS) en consulta hasta 27 mm Hg a los 12 meses libre, además, de complicaciones importantes1.

El SYMPLICITY HTN-3 fue el primer estudio en incluir un grupo de control con una intervención simulada y con determinación de PA de 24 horas. A los seis meses de seguimiento no se observaron diferencias entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a la eficacia del control de la PA3. La discrepancia entre los resultados de este estudio y los anteriores, así como la identificación de varios factores de confusión como la inexperiencia de muchos intervencionistas, la heterogeneidad en la respuesta a la DSRP de distintas subpoblaciones y la interferencia del uso de fármacos9, puso de manifiesto la necesidad de diseñar nuevos estudios dirigidos específicamente a resolver estas cuestiones.

La evidencia definitiva sobre la eficacia de la DR procede de los estudios SPYRAL HTN y RADIANCE-HTN. El estudio SPYRAL HTA-ON MED incluyó a pacientes con HTA no controlada, tratados con entre 1 y 3 fármacos antihipertensivos, aleatorizados para recibir una DR o una intervención simulada. Tanto los niveles de PAS y PA diastólica (PAD) ambulatorios durante un periodo 24 horas como los niveles de PAS y PAD en consulta se redujeron significativamente en el grupo DR frente al control simulado tras 6 meses de seguimiento4. Con un diseño parecido, el estudio SPYRAL HTA-OFF MED Pivotal incluyó a pacientes con HTA no controlada y niveles de PAS en consulta entre 150 y 180 mmHg en ausencia de tratamiento antihipertensivo. Los valores de PAS durante un periodo 24 horas, así como los niveles de PAS en consulta se conocieron tras 3 meses de seguimiento5. El estudio RADIANCE-HTN SOLO incluyó a pacientes con HTA y valores de PA en la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) ≥ 135/85 mmHg y ≤ 170/105 mmHg, en ausencia de tratamiento farmacológico. Tanto los niveles de PAS y PAD ambulatorios durante un periodo 24 horas como los niveles de PAS y PAD en consulta descendieron significativamente en el grupo DR comparado con el control simulado tras 2 meses de seguimiento6. Finalmente, el RADIANCE-HTN TRIO incluyó a pacientes con HTA-R a tratamiento con una dosis fija de 1 polipíldora consistente en un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del receptor de la angiotensina y un diurético tiazídico. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir una DR mediante un catéter de ultrasonidos o una intervención simulada. Tanto los niveles de PAS y PAD ambulatorios durante un periodo 24 horas como los niveles de PAS y PAD en consulta descendieron significativamente en el grupo DR comparado con el grupo de control simulado tras 2 meses de seguimiento7.

Los registros del mundo real, que han incluido ya a más de 3.500 pacientes tratados mediante DR, han confirmado descensos de los niveles de MAPA y PA en consulta. Algunos, de hecho, han demostrado que la bajada de PA no está asociada a la carga de medicación ni a un mayor número de fármacos antihipertensivos. La DR ha demostrado ser una intervención segura con un índice bajo de complicaciones asociadas a dicha intervención10. El registro GLOBAL SYMPLICITY, con más de 2.900 pacientes, es el análisis más extenso y de mayor duración jamás realizado hasta la fecha sobre DR y confirma el perfil de seguridad y eficacia de la DR en el mundo real10. La tabla 2 del material adicional ofrece un resumen de los distintos registros que existen sobre DR.

Tabla 2. Causas de hipertensión secundaria

La DR ha demostrado ser una intervención segura. La tasa de incidencia tanto de las complicaciones inmediatas asociadas a la intervención como de las complicaciones renales y vasculares a corto y medio plazo (6-12 meses) es muy baja y se asocia, principalmente, a problemas locales en el sitio de punción; las complicaciones renales graves tales como disección de la arteria renal o estenosis son puramente anecdóticas. La tabla 3 del material adicional recoge los datos de seguridad de los principales ensayos clínicos aleatorizados que suelen tener un seguimiento clínico a corto plazo.

Tabla 3. Precauciones y contraindicaciones de la denervación renal

POSIBLES INDICACIONES PARA LA DENERVACIÓN RENAL CON DATOS DE LOS ÚLTIMOS ESTUDIOS CLÍNICOS REALIZADOS

Los datos tanto de ensayos clínicos aleatorizados como de registros demuestran que la DR reduce la PA de un modo seguro y eficaz, y que esto se observa de manera consistente en diferentes poblaciones (incluidos subgrupos de alto riesgo) y con distintos dispositivos. La sección 3 del material adicional ofrece una revisión de varios documentos de consenso y recomendaciones publicados con anterioridad por diferentes sociedades científicas previo a la publicación de los ensayos clínicos SPYRAL HTN y RANDIANCE-HTN.

La DR puede ser una opción a tener en cuenta en pacientes con HTA resistente (PA > 140/90 mmHg a pesar de cambios en el estilo de vida y de estar a tratamiento con ≥ 3 antihipertensivos en dosis óptimas, uno de los cuales es un diurético o en pacientes con HTA controlada con ≥ 4 fármacos)8. También puede ser una opción en pacientes con HTA no controlada (PA > 140/90 mmHg en pacientes con mala adherencia terapéutica) y alto riesgo cardiovascular.

Denervación renal en pacientes con hipertensión resistente

Los pacientes con HTA-R fueron el primer grupo en quienes se estudió el papel de la DR. El SYMPLICITY HTN-3 no consiguió demostrar una mayor eficacia de la DR frente a la intervención simulada en pacientes con HTA-R3. No obstante, un subsiguiente análisis reveló limitaciones tanto en el diseño como en la ejecución del estudio que arrojan dudas sobre los resultados9. En el estudio RADIANCE-HTN TRIO recientemente publicado, los pacientes con HTA-R bajo tratamiento con un policomprimido triple estandarizado experimentaron bajadas de la PA 2 meses después de la DR comparado con la intervención simulada. Si el efecto reductor de los niveles de PA y la seguridad de la DR se mantienen a largo plazo, la DR podría ser convertirse en una alternativa a la prescripción de más fármacos antihipertensivos en pacientes con HTA-R.

Denervación renal en pacientes con hipertensión no controlada

La nueva evidencia disponible introduce un cambio del paradigma para una técnica que se concibió, originalmente, para el tratamiento de la HTA-R cuando fracasan las demás opciones terapéuticas y que, en la actualidad, es una opción a tener en cuenta en pacientes con PA > 140/90 mmHg a pesar del tratamiento farmacológico.

El concepto de HTA no controlada incluye a un alto porcentaje de pacientes hipertensos (quizá incluso por encima del 60%) con características clínicas y riesgo cardiovascular muy heterogéneos. Dada la naturaleza invasiva de la DR, y en espera de más información sobre la reducción de eventos cardiovasculares en subgrupos de pacientes más específicos, existen varias situaciones de alto riesgo en las que el control de la PA es esencial para minimizar el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares:

a) Pacientes con frecuentes crisis hipertensivas. Crisis hipertensivas con valores de PAS > 180 mmHg y/o de PAD > 110 mmHg pueden provocar daños cerebrales, cardiacos o microvasculares. Las visitas a urgencias por crisis hipertensivas superan el 4% de todas las visitas a urgencias11. Aún en ausencia de lesión orgánica mediada por hipertensión arterial (LOMH) los episodios de crisis hipertensivas pueden acarrear implicaciones a largo plazo hasta el punto de que estos pacientes corren un riesgo > 50% de sufrir eventos cardiovasculares comparados con pacientes con hipertensión controlada, a pesar de que fuera de las crisis presenten niveles de PA parecidos12.

b) Pacientes con mala adherencia al tratamiento farmacológico. El tratamiento farmacológico de la HTA suele ser una opción a largo plazo y, en la mayoría de los casos, de por vida. La mala adherencia terapéutica es un problema habitual hasta el punto de que casi un tercio de todos los pacientes hipertensos no empiezan una nueva prescripción de fármacos antihipertensivos13 y alrededor del 50% se vuelven no adherentes al tratamiento durante el primer año después de haberlo iniciado13. En los estudios SPYRAL HTN, En los estudios SPYRAL, la MAPA de 24 horas mostró una disminución de la PA a lo largo de las 24 horas en pacientes tratados con DR frente a no cambios en el grupo control en ausencia de fármacos o control incompleto en presencia de éstos5. Además, en el estudio SPYRAL OFF-MED, el grupo tratado experimentó una reducción promedio de 9,2 mmHg en la PAS clínica. Un meta-análisis de 123 estudios con 613.815 pacientes mostró que una reducción en las cifras de PAS clínica de 10 mmHg se asoció a una disminución en el riesgo de eventos cardiovasculares muy importante: un 17% de reducción en cardiopatía isquémica, un 27% de reducción en ictus, un 28% de reducción en insuficiencia cardiaca y un 13% de reducción en mortalidad cardiovascular14. La mala adherencia al tratamiento sigue siendo un problema grave de salud pública ya que estos pacientes en quienes no se logra controlar la PA adecuadamente, incluso por una mala adherencia terapéutica, tienen un riesgo cardiovascular alto15. No obstante, se debe mencionar que la DR, por sí sola, no puede reducir los niveles de PA lo bastante como para controlar la PA en la mayoría de los pacientes. En el estudio RADIANCE-HTN SOLO, la MAPA durante 24 horas confirmó que solo el 25% de los pacientes tratados con DR alcanzaron valores < 130/80 mmHg6. En estos pacientes no adherentes al tratamiento, la principal fortaleza de la DR radica en su efecto «siempre activo» con independencia de la farmacocinética o de la adherencia a los fármacos.

c) Pacientes con lesión orgánica mediada por hipertensión arterial. La presencia de LOMH identifica a un grupo de pacientes de alto riesgo cardiovascular en quienes el tratamiento convencional no ha logrado evitar el avance de la enfermedad16. Alcanzar los niveles de PA recomendados es muy importante en estos pacientes porque, durante las primeras fases de la enfermedad, algunos tipos de LOMH son reversibles. En las fases más avanzadas de la enfermedad, la LOMH es ya irreversible con independencia de un control adecuado de la PA, pero el control es importante dado que enlentece el avance de la enfermedad al tiempo que reduce el riesgo cardiovascular de estos pacientes de alto riesgo17. Un metanálisis que incluyó a 698 pacientes tratados con DR reveló un efecto independiente de la DR sobre las LOMH, lo cual viene a avalar el uso de la DR en este grupo de pacientes de alto riesgo18.

d) Pacientes de alto riesgo cardiovascular. Las guías europeas sobre el tratamiento de la HTA establecen claramente los factores que influyen sobre el riesgo cardiovascular en pacientes hipertensos, y que comprenden características clínicas (sexo, edad, tabaquismo, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz o factores psicosociales o socioeconómicos), características analíticas (diabetes, niveles de colesterol, niveles de ácido úrico), presencia de DODMH (rigidez arterial, hipertrofia ventricular, microalbuminuria, enfermedad renal, retinopatía) o enfermedad cardiovascular o renal establecidas (enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca, vasculopatía periférica, fibrilación auricular o presencia de placas de ateroma en técnicas de imagen). Todos estos factores establecen un riesgo cardiovascular a 10 años que se clasifica en 4 grupos: riesgo bajo, moderado, alto o muy alto hasta el punto de que, por ejemplo, en pacientes de alto riesgo, el índice de mortalidad cardiovascular estimado es del 5% y en pacientes de muy alto riesgo está por encima del 10%8. La valoración del riesgo cardiovascular debería jugar un papel esencial en el proceso de toma de decisiones hasta el punto de que cuanto mayor sea el riesgo, mayores beneficios cabe esperar de un mejor control de la PA. Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto o muy alto podrían ser candidatos para recibir la DR en aquellos casos en los que el control de la PA no sea el adecuado.

Empoderamiento del paciente hipertenso en un marco de toma de decisiones compartidas

La toma de decisiones compartida ha emergido en los últimos años como el modelo de la toma de decisiones clínicas en distintas patologías. En el campo de la DR, una encuesta reciente reveló que el 38% de los pacientes hipertensos que aún no toman medicación antihipertensiva preferirían la DSRP al tratamiento farmacológico de por vida, incluso sabiendo que ésta probablemente no reemplazará la medicación en muchos casos, pero que de por sí reduce la PA de forma significativa19. Con la evidencia proporcionada en recientes estudios, la DR podría ser una opción de tratamiento válida en pacientes con HTA no controlada y con riesgo cardiovascular alto en los que se consensue con el paciente la indicación. De todos modos, es importante destacar que el tratamiento de la HTA requiere siempre la adopción de unos hábitos de vida saludables, así como que las recomendaciones a los pacientes deben recoger el tratamiento farmacológico como primera opción.

ESTUDIO PREVIO A LA DENERVACIÓN RENAL

Los pacientes deben ser evaluados en una unidad especializada en HTA y riesgo vascular en los 3 meses previos a la intervención en un centro con acreditada experiencia20. La tabla 1 resume los estudios realizados en pacientes candidatos para recibir una DR.

La HTA no controlada se debe confirmar mediante MAPA durante 24 horas21. Tras confirmar la presencia de HTA no controlada, se deben identificar y, en su caso, corregir las situaciones clínicas que aumentan los niveles de PA tales como la obesidad o la apnea obstructiva del sueño. Además, sustancias como la sal o ciertos fármacos que pueden ser desencadenantes de HTA deben suspenderse o minimizarse. La no adherencia al tratamiento, algo muy habitual y que no siempre identifica el propio paciente, si no se investiga rigurosamente, debe descartarse22. Las causas secundarias de HTA (tabla 2) deben estar correctamente identificadas y tratadas, aunque algunas no sean una contraindicación absoluta para la realización de la técnica23.

INTERVENCIÓN DE DENERVACIÓN RENAL CON DISPOSITIVOS DE RADIOFRECUENCIA

La sección 4 del material adicional muestra aspectos los técnicos de la DR en mayor detalle. La figura 1 del material adicional resume la intervención DR.

Figura 1. Detalle de inervación simpática renal. Los nervios renales suelen disponerse en grandes haces nerviosos y solo forman un verdadero plexo cuando están próximos a entrar en el riñón. Algunos nervios puentean la arteria renal principal y se unen, distalmente, a las diferentes divisiones arteriales de la arteria renal principal (nervios con llegada tardía). En este caso, se observa un nervio con llegada tardía que se une al tercio proximal de la división anterior de la arteria renal principal (asterisco azul). También se aprecia cómo la arteria renal proximal está ocupada por ganglios fusionados del plexo solar (MG) y por la cadena simpática lumbar (CSL). Ambas estructuras inervan los riñones además de otros órganos abdominales y pélvicos que, accidentalmente, pueden quedar denervados si se trata el tercio proximal de la arteria renal principal. La imagen también muestra que la proximidad máxima de las fibras nerviosas a la pared arterial sobreviene, principalmente, a nivel de las ramas y del tronco principal. Esta será la zona diana para el tratamiento evitando, siempre, la aplicación de radiofrecuencia a nivel de la pelvis renal. AMS: arteria mesentérica superior; CSL: cadena simpática lumbar; GA: glándula adrenal; MG: masa gangliónica formada por los ganglios aórtico-renales y celíacos; RD: riñón derecho; TC: tronco celíaco; asterisco azul: nervio con señal de llegada tardía. En rojo, estructuras arteriales. En amarillo, tejido nervioso.

Conocer mejor la anatomía de los nervios renales24 y el desarrollo de nuevos dispositivos de ablación han optimizado la técnica de tratamiento5,6 que se basa en 3 objetivos principales:

Tratamiento del tronco principal de la arteria renal y ramas accesorias

Contrariamente a lo que se pensaba, es frecuente que los nervios renales lleguen al riñón sin pasar por la arteria renal principal. Con la capacidad de penetración de los dispositivos de DR actuales (4-6 mm con la radiofrecuencia y 7,5 mm con el ultrasonido), la presencia de estos nervios con llegada tardía implica que no se consigue una denervación completa si solo se aplican en la arteria renal principal24. En el modelo animal se ha comprobado además que la aplicación de radiofrecuencia combinada en el tronco principal y en las ramas de la arteria renal produce una mayor disminución del contenido tisular renal de norepinefrina, así como de la densidad axonal cortical, ambos relacionados con la respuesta a DR25.

En pacientes tratados con DR, la presencia de arterias accesorias no tratadas acarrea una menor respuesta hipotensiva26. Su identificación y tratamiento es fundamental y, en caso de que por diámetro sean susceptibles de tratamiento (diámetro mínimo de 3 mm), recomendamos el tratamiento de arterias polares.

Por último, el espacio perivascular que rodea al ostium y al tercio proximal de la arteria renal principal suele estar ocupado por ganglios del plexo solar y por la cadena simpática lumbar (figura 1). Ambos inervan los riñones, pero también otros órganos abdominales y pélvicos que se podrían denervar accidentalmente si el tratamiento se aplica al ostium y al tercio proximal de la arteria renal principal. Por lo tanto, hasta que no tengamos más información al respecto, parece razonable ser cautos a la hora de tratar la porción más ostial de las arterias renales24.

Tratamiento de los 4 cuadrantes de la arteria renal

La distribución de fibras nerviosas alrededor de la arteria renal sigue un patrón diferente en cada individuo27. Estudios preclínicos realizados en un modelo porcino demuestran que la aplicación de radiofrecuencia en un punto determinado tiene efectos en, aproximadamente, el 25% de la circunferencia radial27 y que las intervenciones que emplean múltiples ablaciones helicoidales escalonadas en los 4 cuadrantes son más eficaces para disminuir el contenido tisular renal de norepinefrina28.

Aplicación del máximo número posible de puntos de ablación

En un análisis post hoc del estudio SYMPLICITY HTN-3 se observó que los pacientes con un mayor número de aplicaciones de radiofrecuencia presentaban una mayor disminución de las cifras de PA, sin que esto se asociara a efectos adversos9. Se recomienda aplicar el número máximo de puntos de ablación que sea posible respetando, siempre, una distancia de 5 mm entre ellos y una distribución en 4 cuadrantes.

La sección 4 del material adicional muestra cómo realizar una DR empleando un catéter de radiofrecuencia tetrapolar. La tabla 3 muestra las precauciones y contraindicaciones en torno a la intervención DR.

Cuidados tras una intervención de denervación renal

Tras finalizar la intervención, es importante asegurar una hemostasia adecuada en la punción femoral. Normalmente, si no hay complicaciones, los pacientes suelen ser dados de alta entre 24 y 48 horas después de la intervención con el mismo tratamiento antihipertensivo que seguían antes de ser intervenidos, o bien, con ajustes de este en casos que responden inmediatamente. En cualquier caso, con citas médicas para ajustar el tratamiento entre 5 y 7 días después de la intervención. Cabe destacar que los efectos de esta pueden tardar semanas en verse29.

TRATAMIENTO CLÍNICO TRAS DENERVACIÓN RENAL

El principal objetivo del seguimiento debe ser confirmar el perfil de seguridad de la intervención, la ausencia de complicaciones a corto, medio y largo plazo y monitorizar la evolución tanto de los niveles de PA como de los ajustes del tratamiento farmacológico.

Durante el seguimiento clínico es importante contar con un equipo multidisciplinario igual que durante la selección de los candidatos. La tabla 4 muestra el tratamiento clínico tras una DR.

Tabla 4. Tratamiento clínico tras denervación renal*

REQUISITOS DE UN PROGRAMA DE DENERVACIÓN RENAL

El éxito de un programa de DR se fundamenta en la existencia de un equipo multidisciplinario que realice una valoración integral del paciente, desde la selección de candidatos, pasando por la valoración previa a la intervención, el procedimiento de DR y el seguimiento posterior. Este proceso se debe llevar a cabo en unidades específicas especializadas en el tratamiento de la HTA y en colaboración con unidades de cardiología intervencionista. La figura 2 muestra el proceso de selección de los pacientes aptos.

Figura 2. Proceso de identificación, selección de pacientes y toma de decisiones sobre una DR. Los pacientes con HTA no controlada (PA > 140/90 mmHg a pesar del tratamiento) deberán ser valorados en una Unidad de HTA. Se deberá confirmar la falta de control mediante MAPA, valorar la adherencia/intolerancia a fármacos, descartar causas secundarias y el riesgo cardiovascular. Si tras la optimización del tratamiento persiste la falta de control, en pacientes con riesgo elevado o muy elevado, y de forma consensuada con el paciente, se puede indicar la realización de DR. La adherencia se define como el grado en que la conducta de una persona, a tratamiento, a dieta o inmerso en un proceso de cambio de hábitos de vida, es consistente con una serie de recomendaciones dadas por un profesional sanitario. La intolerancia farmacológica se define como la incapacidad de tolerar los efectos adversos de una medicación, a menudo en dosis terapéuticas o sub-terapéuticas. La optimización del tratamiento se refiere a los cambios en los hábitos de vida y a las recomendaciones farmacológicas, incluidas las dosis diana, recomendados por las guías de práctica clínica8. DR: denervación renal; MAPA, monitorización ambulatoria de la presión arterial; PA: presión arterial.

Se desaconseja encarecidamente realizar intervenciones aisladas fuera de un entorno controlado. Una DR no debería realizarse en centros con volúmenes < 10 casos/año. Aquellos centros que no cuenten con un programa DR bien organizado, pero sí con pacientes candidatos a esta intervención, deberían derivarlos a un centro experimentado y evitar realizar intervenciones aisladas.

Las DR deben realizarlas operadores experimentados en el manejo de tratamientos endovasculares. El análisis post hoc del estudio SYMPLICITY HTN-3 mostró la importancia de la ejecución de la intervención en el resultado final de la misma, y uno de los factores que influyó de forma notable en los resultados negativos del estudio fue la falta de experiencia del operador9. Este hecho nos lleva a recomendar que los procedimientos se realicen únicamente en centros con acreditada experiencia y que, en aquellos centros que carezcan de experiencia, haya la posibilidad de una monitorización de la indicación, así como de «proctorización» de la selección del paciente y de la realización del procedimiento hasta que se alcance una experiencia suficiente que asegure un resultado óptimo.

CONCLUSIONES

Este documento de consenso elaborado por expertos ha revisado la información disponible en torno a la DR para el tratamiento de pacientes con HTA. También ha establecido, por primera vez, una indicación para la DR en casos de HTA no controlada, especialmente en pacientes de alto riesgo cardiovascular con LOMH o enfermedad cardiovascular, teniendo en cuenta la opinión del paciente dentro de un proceso de toma de decisiones compartida y siempre que ésta se realice dentro de un equipo multidisciplinario y se lleve a cabo por operadores con experiencia.

FINANCIACIÓN

Ninguna.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

Idea del estudio y diseño: O. Rodríguez-Leor y J.A. García-Donaire; redacción del manuscrito: O. Rodríguez-Leor, F. Jaén-Águila, J. Segura, I. J. Nuñez-Gil, A. García-Touchard, E. Rubio, M. Troya, J. Diego-Mediavilla y J.A. García-Donaire; revisión crítica: O. Rodríguez-Leor, Á. Cequier, R. Moreno, N. Martell, P. Beltrán y E. Molina.

CONFLICTO DE INTERESES

O. Rodríguez-Leor y J. A. García-Donaire han declarado haber recibido honorarios de Medtronic fuera del ámbito de este estudio. A. García-Touchard ha declarado haber recibido subvenciones de Medtronic y honorarios de Medtronic, también, fuera del ámbito de este estudio. Á. Cequier ha declarado haber recibido subvenciones y honorarios de Abbott Vascular, subvenciones y honorarios de Biosensors, subvenciones de Boston Scientific, subvenciones y honorarios de Medtronic, subvenciones de Biomenco, Cordis, Orbus Neich, así como de la Sociedad Española de Cardiología; también ha declarado haber recibido honorarios de Ferrer International, Terumo, Astra Zeneca y Biotronik aunque, siempre, fuera del ámbito de este estudio. R. Moreno es editor asociado de REC: Interventional Cardiology. Se ha seguido el procedimiento editorial establecido en la revista para garantizar la gestión imparcial del manuscrito. F. Jaén-Águila, J. Segura, I. J. Núñez-Gil, E. Rubio, M. Troya, J. Diego-Mediavilla, R. Moreno, N. Martell, P. Beltrán y E. Molina no han declarado ningún conflicto de intereses relevante en relación a este estudio.

MATERIAL ADICIONAL

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

Las pruebas de vasorreactividad coronaria mediante infusión de acetilcolina se utilizan con 2 fines concretos: valorar la función endotelial y como prueba de provocación de vasoespasmo en casos con sospecha clínica. Aunque estas pruebas se conocen y emplean desde hace décadas, su penetración en nuestro medio aún es baja. Este hecho se debe fundamentalmente a una escasa sospecha de isquemia miocárdica resultante de trastornos microvasculares o vasomotores que ha motivado una baja demanda de dichas pruebas. Además, la ausencia de estandarización de las pruebas, la falta de formación, e l uso de acetilcolina fuera de las indicaciones de la ficha técnica y las dudas sobre su seguridad tampoco han favorecido su implementación generalizada en la práctica clínica diaria.

El escenario descrito ha cambiado de manera importante en los últimos años gracias a una creciente evidencia sobre la importancia de diagnosticar las causas de isquemia miocárdica no relacionada con estenosis fijas. En la actualidad, las pruebas invasivas de provocación de espasmo coronario están formalmente recomendadas en las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología sobre síndromes coronarios crónicos, síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST y síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST1-3. Las indicaciones más habituales son en pacientes con angina o isquemia sin lesiones coronarias obstructivas (ANOCA, INOCA —en este documento, para sintetizar, se engloban ambas bajo el término INOCA—), infarto de miocardio sin enfermedad coronaria obstructiva (MINOCA), angina persistente tras revascularización coronaria, enfermedad obstructiva coronaria en la que hay sospecha clínica de angina de causa microvascular sobreañadida, y finalmente, aquellos con muerte súbita recuperada de causa indeterminada1-3. La tabla 1 ofrece un resumen de las indicaciones clínicas y del grado de recomendación para realizar pruebas de provocación de vasoespasmo. Pese que el presente documento se centra en las pruebas de vasorreactividad coronaria, es importante recordar que su uso se recomienda habitualmente de forma simultánea con otras pruebas de función coronaria mediante guía de presión, como por ejemplo la medición de la reserva coronaria de flujo y de las resistencias de la microcirculación1-5. El diagnóstico específico de la afección funcional de las arterias coronarias y su tratamiento dirigido han demostrado que logran una mayor calidad de vida en los pacientes con INOCA6. En caso de vasoespasmo coronario, el tratamiento recomendado se basa en el uso de antagonistas del calcio, nitratos y nicorandil6,7.

Tabla 1. Indicaciones clínicas para la prueba de provocación de vasoespasmo coronario mediante infusión intracoronaria de acetilcolina

Desde el Grupo de Trabajo de Técnicas de Diagnóstico Intracoronario de la Asociación de Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología (ACI-SEC), de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales, queremos facilitar y estandarizar el uso de las pruebas de vasorreactividad coronaria. Por este motivo se ha elaborado el presente texto, que pretende exponer de forma práctica todos los pasos técnicos para favorecer su realización e interpretación en nuestro medio.

FUNCIÓN ENDOTELIAL NORMAL DE LAS ARTERIAS CORONARIAS

La función moduladora del endotelio vascular en el aporte sanguíneo al miocardio está intrínsecamente ligada a las características metabólicas de este. En comparación con el músculo esquelético, el corazón tiene unas necesidades basales de oxígeno muy altas (unas 20 veces mayor). El modo en que se consigue este suministro de oxígeno es mediante una extracción tisular basal muy alta: el miocardio extrae en reposo en torno al 70-80% del oxígeno transportado por la hemoglobina, en contraste con el 30% del músculo esquelético. Estos hechos explican por qué, a diferencia de otros órganos, el mecanismo a través del cual el corazón ajusta el aporte de oxígeno a las cambiantes demandas metabólicas del miocardio es la regulación rápida y constante del flujo sanguíneo en el sistema coronario8.

La regulación del flujo coronario está a cargo fundamentalmente de la microcirculación, entendida como las arterias y arteriolas de menos de 400 µm. Aunque la regulación es compleja, e incluye metabolitos, hormonas, neurotransmisores y otros factores, el principal protagonista es el endotelio vascular, que produce óxido nítrico —un potente vasodilatador— en respuesta a diferentes estímulos, y otros factores vasodilatadores —como el factor endotelial hiperpolarizante— y vasoconstrictores, como la endotelina. La vasodilatación mediada por endotelio se puede estimular de diferentes formas, pero la más estandarizada y utilizada es la infusión de acetilcolina.

En condiciones normales, una arteria provista de un endotelio sano responde a la acetilcolina con liberación de óxido nítrico, que se traduce en vasodilatación. Si se denuda la arteria del endotelio o se bloquea la acción de la enzima óxido nítrico sintasa, la arteria responde a la acetilcolina con vasoconstricción, debida a una estimulación de los receptores muscarínicos del músculo liso, no contrarrestada por el óxido nítrico de origen endotelial. Así, la infusión de acetilcolina se puede utilizar para valorar la función endotelial: cuando esta es normal, se aprecia vasodilatación, y cuando se encuentra alterada, vasoconstricción. La función endotelial del compartimento macrovascular (epicárdico) se puede valorar por angiografía, mientras que para evaluar la respuesta endotelial de la microcirculación es preciso medir el flujo mediante una guía Doppler o de termodilución. Desde el punto de vista macrovascular, una vasoconstricción visualmente apreciable del vaso epicárdico en respuesta a la acetilcolina se considera disfunción endotelial. La figura 1 muestra ejemplos de una respuesta vasodilatadora (fisiológica) y una respuesta vasoconstrictora (sugerente de disfunción endotelial) a la administración de acetilcolina. Desde el punto de vista microvascular, se considera anormal una reducción del flujo o un aumento menor del 50% en respuesta a la administración de acetilcolina9. La figura 2 muestra ejemplos de valoración de la función microvascular con técnica Doppler o termodilución intracoronaria.

Figura 1. Posibles resultados de la prueba de provocación de vasoespasmo con acetilcolina. Caso 1: respuesta fisiológica (vasodilatadora a acetilcolina). Caso 2: disfunción endotelial con vasoconstricción respecto al basal, pero sin presentar criterios de espasmo microvascular ni macrovascular. Caso 3: espasmo macrovascular con vasoconstricción importante del árbol coronario izquierdo. Caso 4: espasmo microvascular por presentar vasoconstricción moderada del árbol izquierdo, pero con criterios clínicos y electrocardiográficos de isquemia. Ach: acetilcolina; DS: diámetro de la estenosis; NTG: nitroglicerina.

Figura 2. Valoración conjunta de la función macrovascular y microvascular. A: estudio con guía de presión-Doppler (Combowire, Philips, Países Bajos). Tras la angiografía y la medición de la velocidad del flujo basal, se inyectan dosis crecientes de acetilcolina. Tras la segunda dosis se aprecia una vasoconstricción moderada de la descendente anterior y espasmo oclusivo de la circunfleja, junto con disminución de la velocidad de flujo en la descendente anterior, que sugiere vasoconstricción microvascular. Se resuelve el espasmo con nitroglicerina intracoronaria y se valora con adenosina la función microvascular no dependiente del endotelio, que es normal. El paciente tiene disfunción endotelial macrovascular y microvascular, y una función microvascular no dependiente del endotelio normal. B: valoración de la función endotelial macrovascular, normal; valoración de la función microvascular no dependiente del endotelio con una guía de termodilución (Pressurewire X, Abbott, Estados Unidos). La reserva coronaria de flujo es de 5,9 y el índice de resistencia microvascular es de 11, todo lo cual sugiere una función microvascular normal. En conclusión, estudio fisiológico normal.

PRUEBAS DE PROVOCACIÓN DE VASOESPASMO CORONARIO

Existen diferentes estímulos que se pueden utilizar para provocar espasmo coronario epicárdico o microvascular. Los estímulos no farmacológicos, como la hiperventilación o el contacto con frío, se asocian con un número de falsos negativos excesivo para su utilización clínica. La valoración no invasiva de vasoespasmo coronario (basada en cambios electrocardiográficos y ecocardiográficos mediante administración intravenosa de ergonovina) conlleva el riesgo de causar espasmo coronario limitante de flujo resistente a nitratos4. Por dicho motivo, en la actualidad, el estudio invasivo basado en la administración intracoronaria de fármacos es considerado como el método más sensible y seguro, y es el recomendado por las guías europeas y los documentos de consenso2,7. La administración directa de fármacos permite utilizar menos dosis y establecer una relación temporal entre el desarrollo del espasmo coronario y la aparición de síntomas y cambios electrocardiográficos, así como el tratamiento inmediato mediante la administración directa de nitratos4,10. También se recomienda el uso de acetilcolina frente al de ergonovina, ya que la acetilcolina actúa sobre una vía específica (estimula únicamente los receptores colinérgicos) y presenta un buen perfil de seguridad al tener una vida media más corta y responder más rápido a los nitratos en caso de vasoconstricción11. Además, la acetilcolina permite valorar la respuesta del endotelio vascular de manera específica, lo que supone una ventaja adicional. Los estudios que han comparado los resultados de la prueba de vasoespasmo con acetilcolina y ergonovina han encontrado una sensibilidad similar y una alta concordancia (94%) entre ambas, por lo que, ante una prueba de acetilcolina negativa, habitualmente no es preciso complementar el estudio con otro fármaco12.

ACETILCOLINA

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente distribuido en el sistema nervioso (central, autónomo y periférico). Es el que se utiliza en la unión neuromuscular, en todas las sinapsis del sistema autónomo parasimpático y en la primera sinapsis del simpático. El receptor muscarínico de la acetilcolina tiene 5 subtipos; de ellos, el subtipo M2 se encuentra en abundancia en el miocardio, donde produce disminución de la frecuencia cardiaca y de la conducción, y el M3 en las arterias coronarias, tanto en el endotelio como en el músculo liso. En las arterias coronarias, el receptor M3, por una parte, estimula la contracción del músculo liso vascular (vasoconstricción), y por otra, estimula la producción endotelial de óxido nítrico, que difunde hasta el músculo liso, donde reduce la concentración de calcio y produce relajación (vasodilatación)13,14. La acetilcolina se hidroliza rápidamente en la unión neuromuscular y en la sangre por acción de las colinesterasas. Cuando se administra a las dosis que describimos y de forma intracoronaria, no tiene efectos sistémicos y sus efectos cardiacos duran pocos minutos.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y VASOESPASMO CORONARIO INDUCIDO POR ACETILCOLINA

La disfunción endotelial se relaciona con el número de factores de riesgo cardiovascular y es reconocida como precursora de la arteriosclerosis15. Además, la presencia de disfunción endotelial se ha asociado a la aparición de isquemia en la prueba de esfuerzo, una mayor calcificación y presencia de contenido necrótico y lipídico en la pared vascular, y a un aumento de los eventos cardiovasculares adversos a largo plazo16-18. La prevalencia de una respuesta vasoconstrictora a la infusión intracoronaria de acetilcolina, y por lo tanto equivalente a una disfunción endotelial epicárdica, es variable dependiendo de las características de los pacientes, y es más frecuente en los varones19. En los estudios realizados en pacientes con INOCA, la prevalencia de disfunción endotelial es del 45-75%19,20.

Aunque no hay un punto de corte universalmente aceptado, está demostrado que grados moderados de vasoconstricción (20-50%) respecto al diámetro basal de la arteria, tras recibir acetilcolina intracoronaria, tienen un importante impacto pronóstico18,21,22. Los estudios realizados con angiografía cuantitativa tienen en cuenta la variabilidad de la técnica para medir cambios del diámetro luminal medio de un segmento a las distintas dosis de acetilcolina (habitualmente la de mayor vasoconstricción respecto a la basal). Pequeñas variaciones de la imagen debidas al movimiento respiratorio en cada una de las cineangiografías, distintos límites del segmento en estudio entre las distintas mediciones, análisis de los diámetros en momentos diferentes del ciclo cardiaco entre la imagen basal y la máxima vasoconstricción, y la misma variabilidad del operador, hacen que una vasoconstricción certera solo pueda asegurarse tras excluir la variabilidad de la medición. Diversos estudios han establecido esta variabilidad (2 veces la desviación estándar de la diferencia porcentual) entre el 3 y el 6%, y por lo tanto se define la disfunción endotelial como una respuesta vasoconstrictora mayor a esta variabilidad23,24.

Los factores fisiopatológicos de la angina vasoespástica, en sus manifestaciones tanto macrovasculares como microvasculares, son menos conocidos y probablemente también multifactoriales. La angina vasoespástica se ha asociado a la presencia de placas coronarias, a hiperreactividad de la musculatura lisa vascular, a un tono vagal basal elevado junto con una hiperreactividad a la estimulación simpática, y finalmente también a un grado importante de disfunción endotelial10. La angina vasoespástica, tanto macrovascular como microvascular, es más frecuente en las mujeres4. Los criterios clásicos para la definición de angina vasoespástica de causa macrovascular han sido descritos por el Grupo Internacional de Estudio de la Afectación Vasomotora Coronaria (COVADIS)5. En su documento describen los criterios diagnósticos de esta enfermedad, que van más allá de la definición clásica de angina variante descrita por Prinzmetal et al.25. Es importante remarcar que, para definir espasmo macrovascular, a diferencia de la definición de función endotelial, en la que se usa la angiografía basal como referencia, el grupo COVADIS recomienda valorar el espasmo coronario en el segmento con mayor constricción tras la administración de acetilcolina y compararlo con el diámetro del mismo segmento tras la infusión de nitroglicerina4. Este grupo también recomienda el uso de la prueba farmacológica de provocación mediante infusión intracoronaria de acetilcolina por sus altas sensibilidad y especificidad (90% y 99%, respectivamente)26. De acuerdo con estudios previos y la definición clásica, la prevalencia de vasoespasmo de las arterias epicárdicas, asociado o no a espasmo microvascular, oscila alrededor del 30-40% en los pacientes con INOCA6,27.

Para la definición y el diagnóstico de espasmo microvascular hay menos documentos de consenso28,29. En los últimos años se ha aceptado como diagnóstico de espasmo microvascular (localizado en las arteriolas) la aparición de dolor torácico y cambios electrocardiográficos sugestivos de isquemia en respuesta a la acetilcolina, en ausencia de espasmo macrovascular. Utilizando esta definición, el 25% de los pacientes con INOCA presentan criterios de espasmo microvascular27.

TEST MEDIANTE INFUSIÓN INTRACORONARIA DE ACETILCOLINA

Preparación del paciente

Existe controversia acerca de la mejor preparación del paciente candidato a una prueba de vasorreactividad coronaria con acetilcolina. Históricamente, estos procedimientos se realizaban en un procedimiento dedicado evitando y retirando cualquier fármaco vasodilatador (como antagonistas de los canales del calcio y nitratos) al menos 18 horas antes de la infusión de acetilcolina27,30,31. No obstante, tras la publicación del estudio aleatorizado CorMicA y del documento de consenso de la Asociación Europea de Intervencionismo Coronario (EAPCI) para el estudio de pacientes con INOCA, la opinión generalizada ha cambiado6,7. Actualmente se recomienda el uso de pruebas funcionales intracoronarias, incluyendo la prueba de vasorreactividad a la acetilcolina, dentro del mismo procedimiento diagnóstico en el que se realiza la angiografía coronaria. Este hecho redunda en una mayor comodidad del paciente, una utilización más eficiente de los recursos de la sala de hemodinámica y una menor sobrecarga de las agendas hospitalarias. En cualquier caso, la organización del procedimiento debe adaptarse a las necesidades y las posibilidades de cada laboratorio de hemodinámica; en pacientes polimedicados con vasodilatadores o en centros con poca experiencia en la prueba puede ser preferible realizar un procedimiento programado.

En caso de acceso por vía radial en pacientes candidatos a una prueba de vasorreactividad coronaria se desaconseja la administración de antagonistas de los canales del calcio para prevenir el espasmo radial. En estos casos puede valorarse administrar dosis bajas de nitroglicerina por el introductor (100-200 µg), cuyo efecto habrá desaparecido en gran parte en el momento de la infusión de acetilcolina. Se puede realizar también la prueba de vasorreactividad coronaria tras un estudio de la función microvascular mediante guía de presión (con la necesaria administración de nitroglicerina intracoronaria antes del avance de la guía)6,7. En tal caso, es recomendable esperar un periodo de lavado (2-3 minutos) antes de administrar la acetilcolina6,7.

Finalmente, es necesario obtener el consentimiento informado específico para la prueba de vasorreactividad y la monitorización electrocardiográfica de 12 derivaciones para valorar los resultados. Se recomienda la utilización de cableado y electrodos radiotransparentes para no interferir con las imágenes de cinefluoroscopia obtenidas para cada una de las dosis administradas durante la coronariografía. En la figura 3 se muestra de manera esquemática la preparación del paciente para la prueba de vasorreactividad coronaria con acetilcolina intracoronaria.

Figura 3. Preparación del paciente para una prueba de vasorreactividad. Ach: acetilcolina; Ca: calcio; CI: consentimiento informado; Cine: cineangiografía; ECG: electrocardiograma; NTG: nitroglicerina.

Con respecto al uso de bloqueadores beta, ciertos grupos también recomiendan su cese antes de la prueba debido a un posible efecto vasoconstrictor. A falta de datos científicos, la opinión de este grupo es que no afectan de forma significativa el resultado de la prueba y en ningún caso podrían favorecer un resultado falso negativo.

Preparación de la acetilcolina

La acetilcolina disponible en España es una preparación para inyección intraocular que contiene 20 mg de cloruro de acetilcolina en polvo preparado para su dilución en un vial de 2 ml de solución salina fisiológica. Una vez preparada la disolución, el fármaco es poco estable, por lo que es mejor hacer la preparación inmediatamente antes de la prueba; si se van a hacer varias pruebas consecutivas, se puede utilizar la misma preparación. En la figura 4 se resume la forma de preparación de las disoluciones de acetilcolina propuestas para la prueba. Un aspecto importante de seguridad es la identificación correcta de cada una de las soluciones de acetilcolina que vamos a utilizar; para ello, pueden utilizarse sistemas de solución salina y jeringuillas de color diferenciados para cada dosis.

Figura 4. Preparacion de las dosis crecientes de acetilcolina. Ach: acetilcolina; DS: diametro de la estenosis; SF: solucion salina fisiologica.

Protocolo de infusión intracoronaria

A lo largo de los últimos 30 años se han utilizado distintos protocolos de administración y dosis de acetilcolina intracoronaria. La tabla 2 muestra los utilizados en los estudios más relevantes6,10,19,29,30,32-34. Como se puede ver, existen diferencias respecto a la vía de administración (infusión manual por catéter guía o infusión selectiva controlada en una arteria mediante bomba de infusión y microcatéter), el número de dosis administradas (de 2 a 4), la cantidad de acetilcolina administrada (de 0,3 a 200 µg) y el tiempo de administración (de 20 segundos a 3 minutos). A continuación, se exponen los dos protocolos más aceptados de acuerdo con el objetivo buscado (valorar la función endotelial o provocar un vasoespasmo) y se hace una propuesta de acuerdo con los últimos documentos de consenso.

Tabla 2. Comparación de los distintos protocolos de pruebas de vasorreactividad coronaria a la acetilcolina

Valoración de la función endotelial

Para valorar la función endotelial se utilizan dosis crecientes de acetilcolina. Si el procedimiento se realiza mediante infusión selectiva del fármaco en uno de los vasos coronarios principales con un microcatéter (generalmente en la arteria descendente anterior), las concentraciones utilizadas corresponden a 10^"12;6, 10^"12;5 y 10^"12;4 mol/l. Teniendo en cuenta el flujo de la descendente anterior (unos 80 ml/min), se estima que el fármaco alcanza concentraciones 100 veces menores en la microcirculación coronaria. Estas diluciones se inyectan a través del microcatéter en la descendente anterior proximal, o en la arteria que se desee interrogar, a un ritmo de 1 ml/min durante 3 minutos o de 2 ml/min durante 2 minutos mediante bomba de infusión24,35. Se comienza por la dilución menos concentrada, y si no hay complicaciones ni vasoespasmo evidente, se continúa con la siguiente tras 2-3 minutos de espera. En la práctica, este método supone inyectar alrededor de 0,5, 5 y 50 µg de acetilcolina en cada una de las dosis. Como ya se ha comentado, en presencia de un endotelio vascular normofuncionante, la respuesta fisiológica es una vasodilatación de los grandes vasos epicárdicos.

El procedimiento descrito, aunque ampliamente utilizado en los estudios clínicos, es algo complicado y costoso, por lo que se han desarrollado alternativas más sencillas y prácticas para la medición de la función endotelial macrovascular. Quizá la más importante, porque se ha convertido en un estándar, sea la utilizada en los ensayos ENCORE (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin on Recovery of Coronary Endothelial Function)36,37, que consiste en administrar dosis crecientes de 2, 20 y 100 µg directamente en el tronco coronario izquierdo, durante 3 minutos cada una, hacer una angiografía tras cada dosis y valorar el diámetro arterial en comparación con el de la angiografía basal. En caso de querer evaluar la función endotelial macrovascular, recomendamos seguir esta pauta de infusión. Como se verá, este protocolo se ha adoptado ampliamente en publicaciones recientes y, con alguna modificación, se ha convertido también en el referente para el diagnóstico del vasoespasmo coronario, aunque administrando las dosis de forma más rápida.

También es posible valorar la respuesta endotelial microvascular utilizando guías dedicadas para la medición simultánea del flujo coronario. En general, este procedimiento se realiza con guía Doppler (Combowire, Philips, Países Bajos)9, aunque también puede valorarse por termodilución con guías provistas de termistores (Pressurewire, Abbott, Estados Unidos)38,39. En la figura 2 se muestran dos ejemplos de este procedimiento.

Prueba de provocación de un espasmo coronario

Aunque existen diferentes protocolos de dosis y de tiempos de administración, el protocolo que recomendamos para la provocación de un vasoespasmo está aceptado por los grupos con más experiencia, cuenta con datos sobre su seguridad en muchos pacientes y es el que apoya la EAPCI en su reciente documento de consenso7.

Se utilizan 3 dosis de 2, 20 y 100 µg en la coronaria izquierda, y de 2, 20 y 50 µg en la coronaria derecha. Si la prueba es negativa o poco concluyente, y las dosis previas son bien toleradas, se puede utilizar una dosis de 200 µg en la coronaria izquierda o de 80 µg en la derecha si existe alta sospecha.

Respecto al tiempo de administración, puede hacerse en un bolo lento de unos 20 segundos, aunque esto depende de la tolerabilidad clínica. Las dosis más altas, en especial en la coronaria derecha, suelen requerir una infusión más lenta para evitar la bradicardia por paro sinusal o bloqueo auriculoventricular. Es importante lavar lentamente el catéter guía con solución salina para prevenir una inyección brusca del fármaco remanente en el catéter en el momento de adquirir la imagen de cinefluoroscopia. Tras cada dosis se valoran los síntomas, los cambios de la repolarización y la angiografía, prestando atención a la aparición de espasmo epicárdico o una disminución significativa de la velocidad del flujo coronario. Al terminar la prueba, se administra nitroglicerina intracoronaria (200-300 µg), lo que habitualmente resuelve el espasmo en unos pocos segundos.

Seguridad y complicaciones

Antes de indicar la prueba es importante descartar la presencia de factores que puedan asociarse a un riesgo de complicaciones asociadas a la administración intracoronaria de acetilcolina. La prueba debe realizarse con cuidado en pacientes con antecedentes de asma o broncoespasmo, así como en aquellos con trastornos importantes del automatismo o de la conducción cardiaca.

Aunque son seguras en manos experimentadas, las pruebas de vasorreactividad coronaria a la acetilcolina no están exentas de complicaciones potencialmente graves. Estas pruebas deben realizarse siempre con suma precaución, por personal entrenado y con capacidad de hacer frente a las posibles complicaciones. En un metanálisis de diversos estudios con más de 6.000 procedimientos reportados, los porcentajes de complicaciones mayores (como arritmias ventriculares, necesidad de reanimación cardiopulmonar o infarto) y menores (como bradicardia sintomática, bloqueo auriculoventricular transitorio, aparición de arritmias auriculares o embolia aérea) fueron del 1% y el 6%, respectivamente40. Es destacable que en este metanálisis no se registró ninguna muerte40. En la tabla 3 se recogen las complicaciones más frecuentes y sus correspondientes tratamientos.

Tabla 3. Complicaciones asociadas a la infusión intracoronaria de acetilcolina

Durante la infusión de acetilcolina es habitual observar bradicardia sinusal, paros sinusales o episodios de bloqueo auriculoventricular. Esto se asocia normalmente a una infusión demasiado rápida, en especial en la coronaria derecha. Si se produce, debe detenerse unos segundos la infusión y luego se reinicia a una velocidad menor. En ocasiones puede producirse fibrilación auricular, que normalmente revierte de manera espontánea; en caso de ser más persistente, suele revertir con la administración de amiodarona u otros fármacos antiarrítmicos. Si vuelven a aparecer bradiarritmias, lo aconsejable es desistir de la prueba, o hacerla con un marcapasos transitorio en casos muy seleccionados en los que se considere imprescindible.

Un efecto indeseado de la prueba es el desarrollo de un vasoespasmo limitante de flujo mal tolerado. En general, las consecuencias dependen del tiempo transcurrido desde la instauración del vasoespasmo y la administración de nitratos intracoronarios para su reversión. La isquemia originada puede causar hipotensión y fibrilación ventricular, que deben tratarse con nitroglicerina y desfibrilación inmediata. Para que esto no suceda de forma inadvertida, es bueno comprobar la presión arterial del paciente a mitad de la infusión de acetilcolina, en especial tras las dosis más altas, y cuando se inyecte en una coronaria izquierda dominante. En ningún caso se deberá administrar una dosis creciente de acetilcolina si en dosis menores se ha visualizado un espasmo importante o limitante de flujo, u otra complicación importante. También se debe recordar que el catéter guía contiene, al final de la infusión, unos 2 ml de dilución de acetilcolina, que debe empujarse muy lentamente con solución salina para evitar que entre en bolo con la inyección de contraste. Al igual que en cualquier procedimiento invasivo coronario, y con más motivo en esta prueba, hay que tener a mano nitroglicerina precargada y preparada para su administración. Su administración provoca, en la inmensa mayoría de los casos, una vasodilatación y una rápida recuperación de flujo sin necesidad de administrar más dosis. Por otra parte, la atropina es un antagonista de los receptores colinérgicos, por lo que en caso necesario puede utilizarse como antídoto.

Algunos operadores realizan la prueba de vasorreactividad con la guía de presión dentro de la arteria coronaria como método de seguridad. Esto permite una mayor estabilidad del catéter, una mejor infusión selectiva de las diluciones, vigilar los cambios de presión distal (que pueden disminuir en caso de espasmo limitante de flujo) y controlar la velocidad de infusión manual en caso de infusión larga sin bomba (los cambios de temperatura o de velocidad pueden indicar que se está realizando una infusión demasiado rápida). No obstante, hay que valorar que el mismo paso de la guía puede generar vasoespasmo, y en arterias tortuosas puede simular pseudoespasmos por la rectificación de las curvas.

INTERPRETACIÓN DE LA PRUEBA DE PROVOCACIÓN DE VASOESPASMO CORONARIO

Conceptos generales

La interpretación de esta prueba se fundamenta en 3 pilares:

DS = 100 – [(DLM_Ach / RVD_NTG) × 100]

En la práctica, el uso de angiografía cuantitativa es mejor en los segmentos proximales de las grandes arterias que en los segmentos más distales, donde el diámetro de referencia suele ser pequeño y de acuerdo con la fórmula podría infravalorar el DS.

Posibles resultados de la prueba

La figura 1 muestra los 4 resultados que pueden obtenerse en una prueba de provocación de vasoespasmo mediante infusión de acetilcolina intracoronaria:

ASPECTOS LEGALES DEL USO DE LA ACETILCOLINA INTRACORONARIA

El uso de fármacos en indicaciones distintas de las aprobadas en su ficha técnica y fuera de ensayos clínicos, como el de acetilcolina por vía intracoronaria para fines diagnósticos, requiere necesariamente la aprobación de los comités de farmacia locales. Dado que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios contempla la gestión de estos fármacos en situaciones especiales muy particulares, no hay un régimen general establecido y requiere aprobaciones locales.

Además, según el Real Decreto 1015/2009 de 19 de junio41, el uso de un medicamento por una vía de administración distinta de las indicadas en su ficha técnica requiere una información y el consentimiento del paciente previos a su administración. Por dicho motivo, algunos centros requieren, además, la firma de un documento de consentimiento informado específico para el uso de acetilcolina intracoronaria. Cada centro dispone de documentos de este tipo en la intranet o en los servicios de farmacia.

CONCLUSIONES

En la figura 5 se resumen los mensajes clave del presente documento. En conclusión, las pruebas de vasorreactividad con acetilcolina intracoronaria suponen una parte esencial de la valoración de los pacientes sin enfermedad obstructiva coronaria y presencia de síntomas o de isquemia. Su resultado permite dirigir un tratamiento específico y se ha mostrado eficaz en la práctica clínica diaria. Es recomendable que las salas de hemodinámica estén preparadas para su realización y sus operadores estén entrenados para su uso e interpretación.

Figura 5. Mensajes clave del presente documento. ECG: electrocardiograma; INOCA: isquemia sin lesiones coronarias obstructivas; MINOCA: infarto de miocardio sin enfermedad coronaria obstructiva.

FINANCIACIÓN

Este documento no ha contado con financiación.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

E. Gutiérrez y J. Gómez-Lara han contribuido por igual a la elaboración del primer borrador, las figuras y las tablas del artículo. El resto de los autores han realizado una revisión exhaustiva y han realizado comentarios y modificaciones en la forma y el contenido del artículo.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener conflictos de intereses en relación con este documento.

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

La cardiología intervencionista es una de las áreas de la medicina que más ha evolucionado en las últimas dos décadas. La generalización del manejo invasivo del síndrome coronario agudo, la optimización de los resultados tanto a corto como a largo plazo de las técnicas de intervención coronaria percutánea (ICP), y el desarrollo de técnicas percutáneas para tratar un gran número de cardiopatías estructurales, han hecho que en la actualidad gran parte de los pacientes que sufren enfermedades cardiovasculares precisen en algún momento una técnica invasiva diagnóstica o terapéutica en una unidad de hemodinámica y cardiología intervencionista (UHCI).

Asociado a este aumento de la demanda asistencial ha tenido lugar un incremento muy importante en el número de centros dotados de UHCI y en la necesidad de recursos materiales y humanos, así como un gran desarrollo de la tecnología utilizada. Por otra parte, algunas normativas se han modificado en los últimos años. Las últimas guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología (SEC) se publicaron, no obstante, hace 20 años1, y las últimas recomendaciones del Ministerio de Sanidad se elaboraron hace 10 años2. Resulta necesario, por tanto, actualizar las recomendaciones en nuestro medio sobre los requisitos en hemodinámica y cardiología intervencionista, para adecuarlas a la situación actual, en que la mayoría de las UHCI tienen un programa de atención continuada al infarto y un programa creciente de intervencionismo estructural. Por este motivo, la Asociación de Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología (ACI-SEC), la Asociación de Cardiopatía Isquémica y Cuidados Agudos Cardiovasculares de la Sociedad Española de Cardiología, y la Asociación Española de Enfermería en Cardiología (AEEC) han elaborado el presente documento.

REQUISITOS DEL CENTRO HOSPITALARIO

En este documento se clasifican las salas en autónomas (personal médico adscrito al propio centro) o tuteladas o satélites (atendidas por personal médico adscrito a otro centro y que garantiza cobertura asistencial).

Los requisitos que debe tener un centro hospitalario para poder contar con una sala de intervencionismo cardiaco (figura 1) son:

Figura 1. Resumen de los requisitos del centro hospitalario y relativos a recursos humanos y materiales de las unidades de hemodinámica y cardiología intervencionista. ICP: intervención coronaria percutánea.

Estos requisitos son aplicables tanto a las UHCI autónomas como a las tuteladas. En cuanto a la cirugía cardiaca, no se considera un requisito su existencia in situ para que el centro tenga UHCI para intervencionismo coronario3, pero sí deberá tener un protocolo y un acuerdo firmado con un servicio de cirugía cardiaca que posibilite remitir a un paciente para cirugía urgente (en menos de 60 minutos). En cuanto a los procedimientos de cardiopatía estructural, históricamente no se ha considerado necesaria para procedimientos como valvuloplastias o cierres percutáneos de defectos interauriculares, pero con el surgimiento de procedimientos estructurales de mayor riesgo y complejidad, como el implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) o el tratamiento de la insuficiencia mitral con clip mitral, este aspecto se ha planteado de nuevo y las guías de actuación clínica actuales la consideran necesaria.

RECURSOS HUMANOS

Responsable, director o jefe de la UHCI

La persona responsable de la UHCI debe ser un especialista en cardiología acreditado en la práctica de la cardiología intervencionista por la ACI-SEC. Aunque en el año 2011 el Ministerio recomendaba como mínimo una trayectoria superior a los 5 años y más de 500 procedimientos realizados2, creemos que en el momento actual esta cifra debe actualizarse y recomendamos más de 1.000 procedimientos diagnósticos y más de 500 procedimientos terapéuticos realizados.

Las funciones y responsabilidades fundamentales de la persona responsable de la UHCI son: