Análisis descriptivo de diferentes tratamientos de reperfusión en la tromboembolia pulmonar aguda

INTRODUCCIÓN

La tromboembolia pulmonar (TEP) aguda constituye la tercera causa de muerte de origen cardiovascular y la mayoría de los decesos se deben a insuficiencia cardiaca derecha aguda secundaria a la obstrucción del flujo en las arterias pulmonares. La tasa de mortalidad intrahospitalaria en los pacientes cuya primera presentación de la enfermedad es la inestabilidad hemodinámica es del 30%, aunque en algunos registros alcanza el 50%, y es 10 veces mayor que en los pacientes estables1.

En los registros de pacientes con TEP aguda se puede observar que el grupo de riesgo intermedio presenta una mortalidad mayor que la registrada en los ensayos clínicos e involucra un espectro amplio de individuos que incluye un subgrupo con mortalidad elevada y similar a la de aquellos con TEP aguda de riesgo alto. Identificar esta población de mayor riesgo y seleccionar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de algún método de reperfusión supone un gran desafío para el equipo tratante2-4. Asimismo, la TEP aguda puede acarrear otras complicaciones en el seguimiento, como la recurrencia de eventos tromboembólicos, las relacionadas con la reducción de la capacidad funcional o el desarrollo de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica5,6.

Existe consenso en indicar un tratamiento de reperfusión en los pacientes con TEP aguda de riesgo alto, mientras que en los de riesgo intermedio es controvertido y podría indicarse solo en aquellos que presentan deterioro hemodinámico bajo tratamiento anticoagulante7-9. En la actualidad, la estrategia de reperfusión recomendada como primera opción en este grupo de pacientes es la trombolisis sistémica (TS), a pesar del riesgo de sangrado asociado7.

Si bien hay escasa evidencia, el tratamiento guiado por catéter (TGC) y la trombectomía quirúrgica (TQ), en casos seleccionados, podrían tener una menor tasa de complicaciones hemorrágicas con similar eficacia10-13.

Hasta la fecha no hay trabajos que comparen dichas estrategias de reperfusión, por lo que se desconoce cuál de ellas es más segura y eficaz. El objetivo de este trabajo es realizar un análisis descriptivo de los distintos tratamientos de reperfusión en la TEP aguda y determinar su efectividad y seguridad.

MÉTODOS

Se llevó a cabo un estudio de cohorte observacional retrospectivo unicéntrico de pacientes que presentaron TEP y requirieron tratamiento de reperfusión. Los datos se obtuvieron a partir de un registro prospectivo en un hospital universitario entre 2006 y 2021. Los métodos de reperfusión analizados fueron TS, TGC y TQ.

Los pacientes recibieron tratamiento de reperfusión según el criterio del equipo tratante, basado en la evidencia y en las recomendaciones nacionales e internacionales vigentes en ese momento. Se consideraron para recibir tratamiento de reperfusión los pacientes con shock manifiesto por fallo del ventrículo derecho (VD) y aquellos sin shock que presentaron dilatación del VD, daño miocárdico y signos clínicos indicativos de inestabilidad incipiente a pesar del tratamiento anticoagulante parenteral en dosis terapéuticas. Para ser considerados candidatos a los tratamientos de reperfusión, los pacientes debían presentar, además de lo antedicho, al menos 2 de los siguientes: taquicardia persistente con frecuencia cardiaca > 110 lpm o < 60 lpm, presión arterial sistólica < 100 mmHg, ácido láctico elevado, saturación de oxígeno < 90%, índice de shock (frecuencia cardiaca/presión arterial sistólica) > 1 o alta carga trombótica (puntuación de Miller modificada > 22). Cabe mencionar que los pacientes con deterioro de la función del VD de moderado a grave o con trombo en tránsito se consideraron para recibir tratamiento de reperfusión con carácter de urgencia.

La TS se prefirió en pacientes jóvenes, con riesgo bajo de sangrado y sin contraindicaciones absolutas o relativas para el uso de fibrinolíticos. En aquellos con mayor riesgo de sangrado (edad avanzada, neoplasia maligna, puntuaciones RIETE o HAS-BLED elevadas), contraindicaciones absolutas o relativas para líticos sistémicos, o presencia de trombos centrales, se consideró más apropiado el TGC. La TQ se eligió preferentemente para pacientes con sospecha de TEP subaguda (más de 15 días de evolución de los síntomas, presión sistólica en la arteria pulmonar (PSAP) > 60 mmHg o hipertrofia del VD), deterioro grave de la función del VD con necesidad de asistencia circulatoria o trombo en tránsito.

La estreptocinasa fue el fibrinolítico utilizado entre 2006 y 2010, y a partir de esa fecha solo se utilizó alteplasa. A partir de 2008 comenzó a utilizarse el TGC como método de reperfusión alternativo. En relación con los dispositivos para el TGC, entre 2008 y 2017 se utilizaron catéteres tipo pigtail para la fragmentación del trombo y tipo multipropósito para la aspiración del trombo manual; a partir de 2017 comenzó a utilizarse el dispositivo Penumbra System (Penumbra, Estados Unidos) y desde 2020 también se dispuso del Angio-Jet (Boston Scientific, Estados Unidos).

Se recabaron datos de las características basales de cada paciente (edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, antecedentes clínicos, comorbilidad), del cuadro clínico en el momento del diagnóstico de TEP aguda (presión arterial, frecuencia cardiaca, estabilidad hemodinámica, puntuación PESI, carga trombótica), las puntuaciones de riesgo de sangrado (HAS-BLED y RIETE), parámetros de laboratorio (troponina T ultrasensible y ácido láctico) y datos ecocardiográficos respecto al tamaño y la función del VD y de la PSAP.

La dilatación del VD se evaluó como variable dicotómica y se definió como normal si el diámetro diastólico era < 41 mm y como dilatada cuando era ≥ 41 mm o bien existía una relación entre ambos ventrículos > 0,9 por ecocardiografía o angiotomografía.

La función del VD también se evaluó como variable dicotómica y se definió como normal si el desplazamiento del plano del anillo tricuspídeo era ≥ 16 mm y disminuida si era < 16 mm o existía hipocinesia de la pared libre del VD por ecocardiografía.

La PSAP se evaluó cuantitativamente midiendo el gradiente transtricuspídeo y la presión en la aurícula derecha derivada de la vena cava inferior y su colapsabilidad por ecocardiografía.

Todos los datos fueron tomados de la historia clínica informatizada de cada paciente por los médicos investigadores y se almacenaron en una base de datos encriptada y autorizada por el comité de ética e investigación institucional.

La privacidad de los pacientes en el registro quedó garantizada porque los nombres o iniciales no se almacenaron en la base de datos, y además solo el investigador principal tenía acceso a ella.

Para el análisis de la evolución clínica durante el ingreso se incluyeron la ocurrencia de muerte intrahospitalaria, la necesidad de asistencia respiratoria mecánica, el sangrado mayor o menor según la clasificación del Bleeding Academic Research Consortium14, y el compuesto de mortalidad intrahospitalaria y sangrado mayor. Los parámetros ecocardiográficos evaluados antes de la reperfusión y a los 14 días fueron la función del VD, la presencia de dilatación del VD y el valor de la PSAP.

Se recabaron los consentimientos informados de todos los pacientes para el uso de sus datos con finalidades académicas, estadísticas y científicas relativas al ámbito de la salud. El protocolo fue evaluado y aprobado por el Comité de Bioética Institucional de nuestro hospital, con número de resolución 19-041.

Análisis estadístico

Se trata de un estudio de cohorte observacional retrospectivo unicéntrico. Para la descripción de las variables cuantitativas se utilizaron la media y la desviación estándar o la mediana y el rango intercuartílico [RIC] 25-75, según su distribución. Las variables cualitativas se presentaron como tablas de frecuencia y porcentajes. Para el análisis bivariado de las 3 estrategias se utilizaron ANOVA con corrección por Bonferroni, para las variables continuas con varianzas iguales, y la prueba de Kruskal Wallis, para varianzas diferentes. Para las variables dicotómicas se usó la prueba de χ². Para el análisis de muestras emparejadas se usaron las pruebas t de Student y Kruskal-Wallis según su distribución, mientras que para las dicotómicas se utilizó la prueba de McNemar. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. El análisis se realizó con Stata/SE v13.0 (StataCorp, Estados Unidos).

RESULTADOS

De los 399 pacientes que presentaron TEP, 50 recibieron tratamiento de reperfusión y fueron incluidos en el análisis; no se excluyó a ningún paciente. La edad promedio fue de 64,5 años [53-72] el 46% eran de sexo femenino. Se indicó TS en el 44%, TGC en el 42% y TQ en el 14%. Tres pacientes del grupo TS requirieron TGC de rescate. El grupo que recibió TS (edad promedio 53,5 años [50-68]) fue más joven que los grupos TGC y TQ (69 años [59-72] y 71 años [60-79], respectivamente; p = 0,02). El resto de las características basales resultaron similares (tabla 1).

Tabla 1. Características basales de la población

Todos los pacientes presentaron dilatación del VD y elevación de las cifras de troponina T (media 48,5 pg/ml). El grupo que recibió TS tuvo una elevación promedio de las cifras de troponina de 31 pg/ml [24-48], que resultó menos marcada que la que presentaron los grupos de TGC (64 pg/ml [33-196]) y TQ (88 pg/ml [36-153]) (p = 0,02). El 88% tenían disfunción del VD (TS, 77,2%; TGC, 95,2%; TQ, 100%; p no significativa). El 14% fueron TEP de alto riesgo según la clasificación ESC 2019 (TS, 13,6%; TGC, 19%; TQ, 0%; p no significativa). El 14,2% de los pacientes presentaron compromiso del tronco de la arteria pulmonar y el 75,4% de una o ambas ramas principales. La presión arterial sistólica promedio fue de 120,5 mmHg y la frecuencia cardiaca promedio fue de 110 lpm, sin diferencias entre los grupos. El 58% de la población tenía una puntuación PESI alta o muy alta. La PSAP se encontraba elevada en todos los pacientes y resultó, en promedio, de 55 mmHg [45-61,5], sin diferencias entre los grupos (TS, 45 mmHg [45-58]; TGC, 56,5 mmHg [49-67,5]; TQ, 60 mmHg [51-60]). Los valores de ácido láctico fueron, en promedio, de 2,1 mmol/l, sin diferencias entre los grupos (TS, 2 mmol/l [1,1-2,5]; TGC, 2,5 mmol/l [1,5-7,0]; TQ, 2,1 mmol/l [2-2,5]).

En el grupo TS se utilizó alteplasa en el 60% de los pacientes (dosis promedio 100 mg) y estreptocinasa en el 40% restante (dosis promedio 2,0 millones de UI).

En el grupo TGC se efectuó aspiración del trombo en el 95%, fragmentación del trombo en el 52% y aplicación de líticos locales en el 38%. En relación con el tipo de catéteres utilizados para la TGC, cabe aclarar que entre 2008 y 2016 fueron catéteres tipo pigtail para fragmentación del trombo y multipropósito para aspiración del trombo en 10 pacientes; entre 2017 y 2020 se utilizaron catéteres Penumbra en 10 pacientes; y entre 2020 y 2021 se utilizó catéter Angio-Jet en 1 paciente. La duración promedio de la intervención fue de 97,7 minutos y el fibrinolítico utilizado en la TGC fue alteplasa en el 100% (dosis promedio 31,1 ± 11,9 mg).

El 47% de los pacientes del grupo TGC presentaban contraindicaciones absolutas o relativas para recibir TS, frente al 15% en el grupo TQ. El tiempo de intervención promedio en las TQ fue de 209,1 minutos.

El tiempo de ingreso hospitalario promedio fue de 10 días [7-18] y resultó más prolongado en el grupo de TQ (22 días [15-34]) que en los otros dos grupos (TS, 8,5 días [7-15]; TGC, 10 días [6.5-15]; p = 0,02).

El 40% de la población requirió asistencia respiratoria mecánica, que fue más utilizada en el grupo TQ (100%) que en los otros dos grupos (TS, 18,1%; TGC, 42,8%; p = 0,0002).

Ocurrió sangrado menor en el 14% de la población, sin diferencias entre los grupos, y sangrado mayor en el 14%, con más frecuencia tras la TQ (57,4%) que en los otros grupos (TS, 9%; TGC, 4,7%; p = 0,001). El único sangrado intracraneal observado fue en 1 paciente que recibió TS; los sangrados mayores ocurridos en el grupo TQ fueron por requerimiento transfusional y descenso de la hemoglobina sin necesidad de reoperación. El único sangrado mayor en el grupo TGC fue por requerimiento transfusional tras la intervención.

La mortalidad intrahospitalaria fue del 18% (TS, 9%; TGC, 28,5%; TQ, 14,2%; p no significativa), y excepto por un fallecimiento secundario a cáncer ocurrido en el grupo TGC, la totalidad de las muertes fueron por shock cardiogénico debido a fallo del VD. La ocurrencia del compuesto «mortalidad intrahospitalaria y sangrado mayor» (tabla 2) fue del 28% (TS, 13,6%; TGC, 33,3%%; TQ, 57,4%; p no significativa).

Tabla 2. Resultados clínicos intrahospitalarios

En el seguimiento más allá de 14 días se perdieron el 42% de los pacientes, lo que limita la validez de los hallazgos observados tras el alta hospitalaria. En la población que completó el seguimiento se encontró una normalización del diámetro del VD en el 70% del grupo TS (p = 0,002), el 75% del grupo TGC (p = 0,002) y el 40% del grupo TQ (p no significativa). También se halló un VD normofuncionante en el 92% del grupo TS (p = 0,004), el 92% del grupo TGC (p = 0,001) y el 20% del grupo TQ (p no significativa), como puede verse en la figura 1.

Figure 1. Presencia de dilatación y disfunción del VD posreperfusión. NS: no significativa; TGC: tratamiento guiado por catéter; TQ: trombectomía quirúrgica; TS: trombolisis sistémica; VD: ventrículo derecho.

Tras la terapia de reperfusión hubo una reducción significativa de la PSAP tanto en el grupo TGC como en el grupo TQ (tabla 3).

Tabla 3. Valores de presión sistólica de la arteria pulmonar al ingreso y a los 14 días

DISCUSIÓN

Nuestro registro incluyó una población de pacientes con TEP aguda que requirieron tratamiento de reperfusión y cuya mortalidad intrahospitalaria total fue del 18%, lo cual indica que era una población con elevada morbimortalidad y superior a la que se observa en los ensayos clínicos aleatorizados15-20. Una de las razones que explica este fenómeno es que los ensayos aleatorizados, a diferencia de los registros, incluyen generalmente pacientes más jóvenes, menos graves, menos complejos y con menos comorbilidad.

A pesar de que las guías actuales recomiendan la TS como primer tratamiento de reperfusión, en nuestra población solo el 44% la recibió; del resto, el 42% recibieron TGC y el 14% TQ. La alta tasa de reperfusión con TGC observada en nuestro registro coincide con la registrada en otras instituciones con alto volumen de pacientes en los Estados Unidos, donde se utiliza en aproximadamente el 11-29% de las TEP de riesgo intermedio-alto o alto. En dichos registros se observa una clara tendencia a un mayor uso del TGC, reemplazando a la TS que solo se utilizó en un 5,6% de los casos21-23. Este fenómeno ocurre en un contexto de escasa adhesión a las recomendaciones de TS en esta población. Ejemplo de ello es lo observado en el registro CONAREC XX, en el que casi la mitad de los pacientes con inestabilidad hemodinámica no recibieron TS a pesar de ser la primera opción recomendada por las guías de práctica clínica24. Las razones de esto no están claras, pero el riesgo de sangrado mayor, incluida la hemorragia intracraneal, asociado al uso de trombolíticos sistémicos, podría explicarlo en parte. Es sabido que los registros incluyen pacientes que suelen quedar fuera de los ensayos clínicos, como son la población anciana, los pacientes con cáncer activo, los posquirúrgicos y los pacientes críticos que suelen tener un mayor riesgo de sangrado y contraindicaciones para el uso de fibrinolíticos, tal como se observó en nuestro estudio, pues casi la mitad de los pacientes del grupo TGC presentaban alguna contraindicación para el uso de fibrinolíticos.

Uno de los teóricos beneficios del TGC o la TQ sobre la TS es la posible menor tasa de sangrados graves o mortales. En un metanálisis que incluyó solo estudios prospectivos, con un total de 566 pacientes tratados con TGC, se halló una tasa de sangrado mayor del 5,8% (33 pacientes), similar a la de nuestro registro25.

Si bien estas tasas son menores que las reportadas en los ensayos sobre TS (tasa de sangrado mayor 11,5%, sangrado intracraneal 2-3%), no hay trabajos que comparen el TGC con la TS26-28.

En nuestro registro, aunque no observamos diferencias significativas respecto a las tasas de sangrado mayor entre TGC y TS, cabe señalar que la población de pacientes que recibió TGC era 10 años mayor y casi la mitad presentaban contraindicaciones para líticos sistémicos, lo cual sugiere que la población con mayor riesgo de sangrado podría beneficiarse de esta estrategia de reperfusión. Además, no hubo sangrados intracraneales en los pacientes que recibieron TGC. Si bien la TQ presentó una mayor cantidad de sangrados mayores, estos se debieron a requerimientos transfusionales y descenso de la hemoglobina, sin necesidad de una nueva intervención; además, el bajo número de casos en este grupo no permite realizar conclusiones sobre este aspecto.

Actualmente no hay evidencia sólida que demuestre el beneficio del TGC en los objetivos clínicos «duros» intrahospitalarios, tales como la mortalidad intrahospitalaria y la inestabilidad hemodinámica, ni resultados a largo plazo sobre la recurrencia de la TEP, el desarrollo de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y la mejoría en la calidad de vida.

Al comparar la mortalidad intrahospitalaria con los distintos tratamientos de reperfusión no se hallaron diferencias significativas (TS, 9%; TGC, 28,5%; TQ, 14,2%; p no significativa). Sin embargo, los pacientes de los grupos TGC y TQ resultaron ser más añosos, con mayor riesgo de sangrado, mayor elevación de las troponinas y, por lo tanto, mayor riesgo, lo cual sugiere que estas estrategias podrían ser particularmente beneficiosas en esta población. Debemos reconocer que las comparaciones entre grupos y las conclusiones son de valor limitado debido, principalmente, al sesgo de selección habitual en los registros y al escaso número de pacientes y eventos (posible error beta).

Hasta la fecha, la evidencia sobre la eficacia del TGC en el tratamiento de la TEP aguda se basa en objetivos subrogados, como son la relación entre ambos ventrículos, la PSAP y la carga trombótica utilizando la escala de Miller16-19. La utilización de TGC en pacientes con TEP revertiría la dilatación del VD más rápidamente que la anticoagulación sola23. Acorde con la evidencia, observamos que tanto la TS como el TGC disminuyeron de manera significativa el tamaño y la función del VD tras la reperfusión, objetivo crucial dado que la principal causa de muerte en los pacientes con TEP aguda es el shock secundario a fallo del VD. Además, los tratamientos de reperfusión podrían ser útiles para disminuir la PSAP en el seguimiento y eventualmente reducir también el riesgo de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, pero no es posible sacar conclusiones al respecto por la pérdida de pacientes y la falta de seguimiento prolongado. Son necesarios más registros prospectivos multicéntricos y con largo seguimiento para fortalecer la evidencia y determinar si la reperfusión en los pacientes con TEP aguda podría tener implicaciones en la incidencia de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, que es de aproximadamente un 4% en la mayoría de los registros.

A nuestro criterio, y teniendo en cuenta la evidencia actual, la TS continúa siendo la primera opción en los pacientes con TEP aguda que requieren tratamiento de reperfusión, mientras que el TGC y la TQ deben indicarse cuando hay contraindicaciones para los trombolíticos sistémicos. Es fundamental definir si las estrategias invasivas podrían ser una alternativa incluso preferible a la TS en pacientes con alto riesgo de sangrado. Queda expuesto que se necesitan ensayos aleatorizados con grupo control que comparen las distintas estrategias de reperfusión en la TEP aguda, y que incluyan objetivos «duros» dentro de sus objetivos de eficacia y seguridad, siempre teniendo en cuenta que estos resultados no suelen asemejarse a los de los registros en el mundo real.

Sin embargo, hay enormes limitaciones para encarar este tipo de estudios en el mundo real, por lo que la evidencia surgida de registros prospectivos, idealmente multicéntricos, con criterios claros de inclusión y exclusión, y con técnicas de reperfusión estandarizadas y reproducibles, resultaría muy valiosa29.

Limitaciones

Al igual que en otros registros, nuestro estudio fue observacional y la indicación de reperfusión y el método utilizado fueron a criterio del equipo tratante basándose en las recomendaciones internacionales vigentes en ese momento. El marcado sesgo de selección e inclusión, y el bajo número de pacientes de nuestro estudio, limitan las comparaciones. Además, hubo una pérdida considerable de pacientes en el seguimiento, lo cual impide generalizar las conclusiones de los aspectos evaluados tras el alta hospitalaria.

Asimismo, cabe señalar que el largo periodo de inclusión de pacientes en el registro conlleva cambios significativos dentro de una misma estrategia de reperfusión (tipo y dosis de fibrinolítico, catéteres utilizados y tratamiento coadyuvante). Los resultados obtenidos podrían no ser extrapolables a otras instituciones con menor complejidad, uso de otros fibrinolíticos o menor experiencia con la TGC y la TQ.

CONCLUSIONES

En esta población de pacientes con TEP aguda encontramos una alta tasa de mortalidad intrahospitalaria. Aunque el estudio presenta diversas limitaciones y sesgos en la selección de pacientes, no se observaron diferencias en términos de efectividad entre los distintos tratamientos de reperfusión. Tanto la TS como el TGC redujeron de manera significativa el diámetro del VD y mejoraron su función tras la reperfusión, con tasas de sangrado similares. El TGC y la TQ podrían considerarse métodos de reperfusión alternativos en casos seleccionados y en especial cuando la TS está contraindicada o existe riesgo alto de sangrado.

FINANCIACIÓN

Ninguna.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

M. Iwanowski, J.A. Bilbao y J.M. Bononino: diseño del trabajo, recolección de datos, análisis e interpretación de datos, redacción del artículo y aprobación final de la versión a publicar. H.E. Fernández y S.J. Baratta: diseño del trabajo, revisión crítica del artículo y aprobación final de la versión a publicar. R.E. Melchiori: diseño del trabajo, análisis e interpretación de datos, redacción del artículo y aprobación final de la versión a publicar. N.A. Torres: diseño del trabajo, recolección de datos y redacción del artículo. R.A. Costantini, J.C. Santucci y G.N. Vaccarino: revisión crítica del artículo y aprobación final de la versión a publicar. S.N. Márquez Herrero, P.M. Rubio, E.M. Spaini, G.M. García Juárez y M. Bivort Haiek: recolección de datos, análisis e interpretación de datos, y redacción del artículo.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no presentan conflictos de intereses.

BIBLIOGRAFÍA