Cambios morfológicos anulares tras reparación mitral transcatéter: repercusión clínica y relevancia de la etiología

INTRODUCCIÓN

La cirugía valvular mitral es el tratamiento estándar de los pacientes con insuficiencia mitral (IM) grave que cumplen los criterios y las indicaciones propuestos en las guías de práctica clínica1. Sin embargo, casi un 50% de los pacientes remitidos a cirugía no son operados2^,3, debido fundamentalmente a la presencia de comorbilidad, disfunción del ventrículo izquierdo o la edad4. En estos casos, el tratamiento mediante técnicas transcatéter se ha convertido en una alternativa válida.

Debido a la gran complejidad de la válvula mitral, existen numerosos dispositivos en investigación para poder reducir el grado de insuficiencia de forma transcatéter5^,6. De todos estos dispositivos, muy pocos han alcanzado aplicación en el tratamiento de pacientes, y de ellos, solo el MitraClip, que está inspirado en la técnica de Alfieri, ha demostrado una amplia utilidad clínica7^-9.

Por ello, es de gran relevancia disponer de un modelo animal de IM para poder comprobar la seguridad, la eficacia y la respuesta tisular de estos nuevos dispositivos en un escenario lo más similar posible a las futuras situaciones clínicas. Nuestro objetivo fue valorar la factibilidad de la creación de un modelo experimental de IM que reproduzca las condiciones reales con grados aceptables de seguridad y eficacia.

MÉTODOS

Modelo animal

Se han descrito en la literatura diversos modelos experimentales para producir una IM, que van desde la provocación de un daño isquémico mediante la oclusión selectiva de la circunfleja acompañado de la rotura de una cuerda mitral10, la producción de isquemia combinada de la circunfleja y la coronaria derecha11, o la producción de isquemia selectiva de las arterias marginales que irrigan el músculo papilar12. Un grupo español estudió la influencia del infarto auricular en la IM isquémica y el remodelado auricular y ventricular mediante la oclusión de la circunfleja antes o después del origen de la rama auricular13. Los modelos basados únicamente en la producción de daño isquémico produjeron IM de grado moderado, y solo en el modelo de Cui et al.10, que asociaba una rotura de cuerdas con la consiguiente sobrecarga volumétrica, se producía una regurgitación grave. Nuestro grupo ha diseñado un nuevo modelo de producción de IM mediante la asociación de un daño isquémico y la creación de un shunt aortopulmonar como mecanismo de sobrecarga volumétrica.

En este estudio experimental se han utilizado para la creación del modelo 3 cerdos domésticos, raza large White, de 2 meses de edad y 25 ± 3 kg de peso. Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con la regulación legal nacional (Real Decreto 53/2013, de 1 de febrero, sobre estándares básicos para la protección de animales de experimentación) y la Directiva Europea 2010/63/UE.

Los estudios ecocardiográficos se efectuaron con un equipo Vivid I GE, con sonda cardiaca sectorial 3S (1,5-4 MHz), realizando cortes paraesternales largos, paraesternal en el eje corto y apicales de 4 cámaras.

El estudio por resonancia se llevó a cabo con un equipo Signa HDx 3.0 T GE mediante secuencias multifarias balanceadas FIESTA en los planos cardiacos específicos (de 2, 3 y 4 cámaras, y en el eje corto) para evaluación de la anatomía y la funcionalidad cardiaca. Todas las imágenes se procesaron con el software ReportCard 4.0.

Concepción del modelo experimental

Procedimiento anestésico para la realización de la intervención destinada a producir IM y estudio mediante resonancia magnética

El día de la intervención quirúrgica se administró una premedicación anestésica consistente en una combinación de midazolam (0,35 mg/kg, Midazolam Normon, Normon), ketamina (5 mg/kg, Imalgene 1000, Merial) y metadona (0,1 mg/kg, Semfortan, Dechra) aplicada por vía intramuscular. Una vez comprobada la correcta sedación, se procedió a una preoxigenación con mascarilla con oxígeno al 100%. A continuación, se realizó la venoclisis en la vena auricular marginal con un catéter endovenoso de 20 GA, y se administró fluidoterapia de mantenimiento con Ringer lactato a un ritmo de infusión de 10 ml/kg por hora. La inducción anestésica se realizó con propofol (2-4 mg/kg, Propovet, Esteve), tras lo cual se hizo una intubación traqueal convencional. El mantenimiento anestésico se mantuvo con sevoflurano (Sevorane, Abbot) a 1-1,5 CAM. Como agente analgésico intraoperatorio se usó un bolo intravenoso lento de 5 µg/kg de fentanilo (Fentanest, Janssen), seguido de infusión continua a dosis de 6 µg/kg por hora durante todo el procedimiento, aplicando dosis de rescate en caso necesario.

Previamente a la toracotomía se administró como bloqueante neuromuscular atracurio (Tracrium, Glaxo SmithKline) a dosis de 0,25 mg/kg por vía intravenosa, dosis que fue repetida a los 30 minutos en caso necesario.

Como medida adicional de analgesia, antes de la toracotomía se realizó un bloqueo intercostal con bupivacaína al 0,5% (Buvacaína, Braun), a dosis de 2 mg/kg, en 5 puntos: en el espacio intercostal del abordaje quirúrgico, dos espacios craneales y dos caudales a este.

El tratamiento anticoagulante administrado fue heparina sódica a dosis de 200 UI/kg por vía intravenosa, y como terapia antiarrítmica se empleó una infusión de amiodarona (Trangorex, Sanofi-Aventis) a dosis de 5 mg/kg por hora.

Se aplicó ventilación controlada por volumen durante el procedimiento. Los parámetros ventilatorios utilizados fueron: fracción inspirada de oxígeno de 0,4, volumen corriente de 10 ml/kg, controlando la presión máxima inspiratoria y ajustando la frecuencia respiratoria en función del volumen por minuto y la presión parcial de dióxido de carbono, relación entre tiempo inspiratorio y espiratorio 1:2-1:3 (en función de la oxigenación arterial y de las presiones arteriales), tiempo de pausa inspiratoria del 10% y presión positiva al final de la espiración de 4, pasando a 8 de forma gradual tras la toracotomía. Se realizaron maniobras de reclutamiento alveolar cada 20 minutos para evitar el colapso alveolar y las atelectasias.

Se monitorizaron las constantes vitales cada 10 minutos y se realizaron gasometrías arteriales con medición de parámetros durante el procedimiento.

En el posoperatorio inmediato se administraron 1,6 mg/kg de furosemida (Seguril, Aventis) y 4 mg/kg de carprofeno (Rimadyl, Pfizer) por vía intravenosa. Como medida analgésica posoperatoria se usó fentanilo transdérmico (Durogesic, Janssen) a dosis de 50 µg/h las primeras 72 horas, seguido de buprenorfina (Buprex, Life) a dosis de 0,01 mg/kg por vía subcutánea cada 8 horas durante 3 días. Asimismo, se administraron carprofeno (Rimadyl) a dosis de 4 mg/kg cada 24 horas por vía oral como terapia antiinflamatoria durante 5 días y amoxicilina-ácido clavulánico (Synulox, Pfizer) a dosis de 20 mg/kg cada 12 horas por vía oral como terapia antibiótica durante 9 días.

El protocolo para la realización de la resonancia magnética consistió en la administración, el día del procedimiento, de premedicación anestésica: una combinación de midazolam (0,35 mg/kg, Midazolam Normon) y ketamina (5 mg/kg, Imalgene 1000) por vía intramuscular. Una vez comprobada la correcta sedación de los animales, fueron trasladados a la zona de preparación y se procedió a una preoxigenación con mascarilla con oxígeno al 100%. A continuación, se realizó la venoclisis en la vena auricular marginal con un catéter endovenoso de 20 GA. Para la inducción anestésica se administró propofol (2-4 mg/kg, Propovet), tras lo cual se realizó la intubación traqueal convencional. El mantenimiento anestésico se llevó a cabo con sevoflurano (Sevorane) a 1-1,5 CAM.

La ventilación mecánica se hizo con los mismos parámetros que durante el procedimiento, con monitorización periódica de las constantes vitales y gasometrías arteriales.

Producción del infarto en el territorio de la arteria circunfleja

Tras la anestesia del animal se procedió a la apertura del tórax y la disección del pericardio para acceder a la arteria coronaria circunfleja y producir el infarto en esta mediante una ligadura quirúrgica. Previamente se comprobó mediante inyección de contraste y estudio ecocardiográfico qué ramas de esta irrigaban el músculo papilar posteromedial. Una vez identificadas, se procedió a la ligadura, intentando ocluir las arterias obtusas marginales 2 y 3 para no inducir una IM masiva.

Creación de un shunt arteriovenoso

Tras el infarto se procedió a la sobrecarga de volumen mediante la creación de un shunt arteriovenoso, que se llevó a cabo conectando una rama de la arteria pulmonar con la aorta usando un tubo de dacrón. Este procedimiento se realizó con clampaje y sin circulación extracorpórea.

Una vez realizados los procedimientos, se cerró el tórax y se trasladó el cerdo al animalario para su control y cuidado.

Seguimiento

La presencia de IM, así como el efecto en el remodelado cardiaco, se evaluaron mediante ecocardiografía y resonancia magnética a las 8 semanas del procedimiento y mediante ventriculografía en el momento de la eutanasia.

Se clasificó el grado de IM por ecografía utilizando métodos semicuantitativos (estimación de área de color, vena contracta). En estos estudios ecográficos y en los de resonancia magnética se midieron los volúmenes de las cámaras cardiacas (diámetros y volúmenes de los ventrículos izquierdo y derecho, diámetros y volúmenes de la aurícula izquierda) y su función.

Estudio anatomopatológico

A las 8 semanas se realizó la eutanasia de los animales, siguiendo las directrices del RD 53/2013 sobre protección animal.

Se llevó a cabo una necropsia completa, ordenada y sistemática de cada uno de los animales, con el fin de identificar y diagnosticar posibles patologías asociadas al procedimiento, y se obtuvieron muestras que se fijaron en formol tamponado al 10% para su estudio histopatológico. En el estudio macroscópico del corazón se recogió el peso y se examinaron las cavidades, las paredes, los músculos papilares, las cuerdas tendinosas, el anillo y los velos valvulares, y se documentaron mediante fotografías las posibles anomalías observadas en estas estructuras. Después se recogieron los velos desde su punto de inserción hasta su borde libre, incluyendo las cuerdas tendinosas, y fueron fijadas en formol tamponado al 10% e incluidas en parafina para su estudio histopatológico. Se tiñeron secciones seriadas de 3 µm de grosor con la técnica habitual de hematoxilina y eosina; con elastina de Van Gieson para evaluar tanto fibras elásticas como colágenas; con tricrómico de Masson para la diferenciación de fibras musculares y colágenas; y con PAS-azul alcián para la detección de mucopolisacáridos. Los cambios histopatológicos identificados fueron evaluados de manera semicuantitativa estableciendo grados de daño.

Una vez obtenidos los velos, con el objetivo de caracterizar el infarto se realizaron 4 cortes transversales, desde el vértice del corazón hasta la base, que se pesaron y tiñeron mediante la tinción histoquímica trifeniltetrazolio, que permite distinguir el área viable (color rojo) de la región necrosada (color blanco). Para ello, los niveles establecidos se sumergieron en una solución al 1% de cloruro de trifeniltetrazolio (Sigma-Aldrich) en tampón fosfato salino a pH 7,4, durante 5-10 minutos a 37 °C, y a continuación se introdujeron en formol tamponado al 10%. Las secciones fueron fotografiadas y las áreas se midieron con el sistema ImageJ. De cada nivel se recogieron muestras del área de infarto, límite y área no infartada, que fueron incluidas en parafina y teñidas con hematoxilina y eosina, y con tricrómico de Masson, con el fin de caracterizar el daño isquémico.

RESULTADOS

El primer animal falleció durante el procedimiento, debido a una fibrilación ventricular sin respuesta; los otros dos completaron el seguimiento planteado de 8 semanas sin complicaciones.

Estudio ecocardiográfico

Animal 1

Los datos del estudio ecocardiográfico basal y a las 8 semanas en el eje paraesternal largo y en cortes apicales de 4 cámaras se recogen en la tabla 1. En el estudio basal, los grosores ventriculares a nivel anteroseptal fueron de 10,6 mm y a nivel posteroinferior fueron de 9 mm. La válvula mitral era morfológicamente normal, con velos finos de movimiento normal, sin que se apreciara regurgitación por Doppler color. A las 8 semanas se observaron alteraciones segmentarias de la contractilidad de tipo hipocinesia grave en los 3 segmentos de la cara lateral, con hipercontractilidad del resto de los segmentos, una válvula mitral con velo posterior engrosado y con disminución de la motilidad, y regurgitación mitral moderada en forma de chorro de regurgitación excéntrico dirigido posteriormente.

Tabla 1. Datos del estudio ecocardiográfico basal y a las 8 semanas del animal 1

	DTDVI (mm)	DTSVI (mm)	FA (%)	FE (%)	Área color (cm2)	Vena contracta (mm)
Basal	46	30	34	62	0	0
8 semanas	49	32	34	60	4	4
DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; DTSVI: diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo; FA: fracción de acortamiento; FE: fracción de eyección.

Animal 2

Los datos del estudio ecocardiográfico basal y a las 8 semanas se muestran en la tabla 2. En el estudio basal, los grosores ventriculares a nivel anteroseptal fueron de 9 mm y a nivel posteroinferior fueron de 6 mm. La válvula mitral era morfológicamente normal, con velos finos de movimiento normal, sin que se apreciara regurgitación por Doppler color. A las 8 semanas se apreciaban alteraciones de la contractilidad en los segmentos basal y medio en la cara posterior, válvula mitral con engrosamiento de ambos velos y regurgitación mitral moderada en forma de chorro regurgitante central.

Tabla 2. Datos del estudio ecocardiográfico basal y a las 8 semanas del animal 2

	DTDVI (mm)	DTSVI (mm)	FA (%)	FE (%)	Área color (cm2)	Vena contracta (mm)
Basal	44	28	36	65	0	0
8 semanas	47	30	36	63	6	5
DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; DTSVI: diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo; FA: fracción de acortamiento; FE: fracción de eyección.

Resonancia magnética

El estudio basal mostró unos ventrículos de dimensiones, grosores y contractilidad global y segmentaria normales para nuestro laboratorio en poblaciones similares.

El estudio a las 8 semanas reveló alteraciones segmentarias de la contractilidad y adelgazamiento de la pared lateral y transformación grasa posterior en el cerdo 1, y a nivel posteroinferior en el cerdo 2 (figura 1). Los volúmenes ventriculares crecieron un 10 y un 7%, respectivamente.

Figura 1. Resonancia magnética del animal 2. Eje corto del ventrículo izquierdo. Se aprecia transformación grasa a nivel posterior.

Los valores recogidos mediante este estudio se muestran en la tabla 3 y la tabla 4.

Tabla 3. Datos del estudio por resonancia basal y a las 8 semanas del animal 1

	DTDVI (mm)	DTSVI (mm)	VTDVI (ml)	VTSVI (ml)	FE (%)	Aurículaizquierda (cm2)
Basal	46	31	68	29	57	12
8 semanas	49	32	75	30	60	14
DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; DTSVI: diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo; FE: fracción de eyección; VTDVI: volumen telediastólico del ventrículo izquierdo; VTSVI: volumen telesistólico del ventrículo izquierdo.

Tabla 4. Datos del estudio por resonancia basal y a las 8 semanas del animal 2

	DTDVI (mm)	DTSVI (mm)	VTDVI (ml)	VTSVI (ml)	FE (%)	Aurículaizquierda (cm2)
Basal	42	29	58	29	50	10
8 semanas	44	31	62	30	52	11
DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; DTSVI: diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo; FE: fracción de eyección; VTDVI: volumen telediastólico del ventrículo izquierdo; VTSVI: volumen telesistólico del ventrículo izquierdo.

Estudio anatomopatológico

Animal 1

En el examen macroscópico se observó un área de infarto en la cara lateral que se extendía desde el nivel apical al basal. El empleo de trifeniltetrazolio determinó que se trataba de un infarto transparietal (figura 2), cuyo tamaño aparece recogido en la tabla 1 del material adicional, junto al peso de cada nivel.

Figura 2. Animal 1. Presencia de áreas de infarto transparietal desde el nivel basal (A) hasta el apical (D). Tinción de trifeniltetrazolio.

La válvula mitral presentaba un velo posterior engrosado, mientras que el anterior no estaba afectado. Microscópicamente, en el velo posterior se apreció un engrosamiento focal, con incremento del depósito de mucopolisacáridos y vascularización de la parte proximal, con reducción distal del número de vasos. Las áreas de infarto se caracterizaban histológicamente por la presencia de tejido conjuntivo maduro, entre el que se disponían islotes de fibras musculares cardiacas y células inflamatorias.

Animal 2

La evaluación macroscópica puso de manifiesto la presencia de un área de infarto transparietal en la cara posterior que afectaba a los segmentos medios y basales (figura 3), así como al músculo papilar (figura 4). La extensión de esta lesión en los diferentes niveles se muestra en la tabla 2 del material adicional.

Figura 3. Animal 2. Presencia de áreas de infarto transparietal que se extienden desde el nivel medio (B) hasta el basal (D). Tinción de trifeniltetrazolio.

Figura 4. Lesión del músculo papilar. Parte inferior del nivel C. Tinción de trifeniltetrazolio.

En el examen macroscópico, la válvula mitral presentaba velos engrosados, con hemorragias en su superficie atrial (figura 1A del material adicional). Histológicamente, además de las hemorragias citadas, ambos velos mostraban engrosamiento por depósito de mucopolisacáridos, sobre todo en la capa media (figura 1B,C del material adicional). También se observaron vasos de pequeño calibre junto con una leve respuesta inflamatoria (figura 2 del material adicional). Las áreas de infarto se caracterizaban por la presencia de tejido conjuntivo maduro entre el que se disponían islotes de fibras musculares cardiacas con características similares a las descritas en el animal 1.

DISCUSIÓN

Nuestro grupo ha desarrollado un modelo experimental porcino seguro y factible para producir IM isquémica tras provocar un infarto, asociada a sobrecarga de volumen mediante shunt aortopulmonar.

En la actualidad existen diversas publicaciones sobre modelos experimentales, en cerdo y oveja fundamentalmente, destinados a la producción y el mantenimiento de IM. Todos ellos tienen ventajas e inconvenientes, y remedan diversas etiologías de IM, desde la miocardiopatía dilatada hasta la rotura de cuerdas, pasando por la IM isquémica.

En el modelo de IM isquémica, Llaneras et al.14 consiguieron producir IM en ovejas mediante la ligadura de las arterias obtusas marginales. Los autores demostraron que para la aparición de este evento es preciso que concurran dos condiciones: una, que se infarte el músculo papilar, y otra, que el ventrículo se dilate. Ninguna de las condiciones por separado lo produciría. En sus resultados, la ligadura de las marginales 2 y 3 daba lugar a una IM que se desarrollaba paulatinamente, mientras que la ligadura de las marginales 2, 3 y además la posterolateral llevaría a una IM masiva, con alta letalidad.

Este modelo ha sido modificado posteriormente mediante la producción de IM por rotura de una cuerda tendinosa y la asociación de un evento isquémico en el territorio de la circunfleja por medio de la implantación de un aneroide10. Esto producía una lesión isquémica con disfunción del músculo papilar a la vez que una sobrecarga de volumen. Sin embargo, la rotura no controlada de cuerdas tendinosas puede conllevar una alta mortalidad en los animales al producirse una IM masiva, que suele ser mal tolerada. En este estudio no se detallan los eventos adversos de los animales ni si alguno falleció durante el procedimiento.

En vista de los pros y los contras de los modelos descritos, nuestro objetivo fue crear un modelo sostenible de IM isquémica, que a la luz de la literatura parece ser reproducible. Para ello, teniendo en cuenta lo descrito en estudios previos, el modelo de daño isquémico del músculo papilar posteromedial asociado a una sobrecarga de volumen parece el más seguro y efectivo. Dado que la sobrecarga de volumen mediante la rotura de una cuerda o la producción de un gran infarto puede llevar a una IM masiva y un deterioro grave del animal, nuestra intención fue crear un shunt arteriovenoso como forma segura de inducir la sobrecarga de volumen, pues trabajos previos han demostrado que la creación de un shunt sistémico pulmonar produce un remodelado biventricular15.

En nuestro estudio produjimos un infarto agudo de miocardio de pequeño tamaño, probablemente por la oclusión aislada de las arterias coronarias obtusas marginales. Otros autores ocluyeron las marginales junto con la posterolaterales, lo cual produjo infartos agudos de miocardio de mayor tamaño, pero con el precio de un significativo aumento de la mortalidad, motivo por el cual en nuestro estudio se optó por ocluir solo las marginales.

Puede que el pequeño tamaño del infarto agudo de miocardio haya sido la causa de que la IM fuera solo de grado moderado, con un remodelado ventricular discreto (incremento de un 10 y un 7% en los cerdos 1 y 2) a pesar de las alteraciones segmentarias de la contractilidad, aunque no se puede descartar que un shunt arteriovenoso de insuficiente magnitud pueda haber contribuido a este hecho.

Por último, es destacable que en este modelo se produce una etiología mixta de la regurgitación mitral: los análisis anatomopatológicos revelaron anomalías morfológicas en los velos mitrales, por lo que la regurgitación no sería, en sentido estricto, únicamente funcional. Esto abre nuevas hipótesis acerca de la repercusión de una sobrecarga hemodinámica sobre los velos mitrales que puede ir más allá de la dilatación del anillo o la restricción isquémica de su movimiento.

Limitaciones

Las limitaciones de nuestro estudio se derivan fundamentalmente de su pequeño tamaño muestral, lo que dificulta extraer conclusiones definitivas. Sin embargo, consideramos muy útil comunicar un nuevo modelo experimental para producir IM isquémica mediante ligadura coronaria y sobrecarga volumétrica por shunt aortopulmonar, que deberá ser confirmado en estudios posteriores.

Se desconoce el impacto en el remodelado ventricular de la creación del shunt aortopulmonar. Dados los resultados de este trabajo, en futuras fases de estudio de este modelo se plantea analizar la magnitud del shunt y su influencia sobre el remodelado ventricular.

Los infartos creados mediante la ligadura quirúrgica de la circunfleja fueron pequeños. Es probable que la implantación de un coil u otro dispositivo de oclusión en la circunfleja proximal hubiera conseguido infartos de mayor tamaño. En cualquier caso, en el diseño del estudio se planteó el abordaje quirúrgico, ya que era necesaria una toracotomía para la realización del shunt arteriovenoso.

Otra posible limitación puede ser el corto seguimiento de los animales (8 semanas), lo que podría explicar que el proceso de remodelado tras el infarto agudo de miocardio no se hubiera terminado de completar, motivo por el que los volúmenes ventriculares no alcanzaron mayores dimensiones.

CONCLUSIONES

El modelo experimental de IM crónica basado en el daño isquémico del músculo papilar posteromedial asociado a una sobrecarga de volumen es factible, seguro y reproducible en nuestra experiencia inicial. Podría ser de utilidad para comprobar la seguridad y la eficacia de los futuros dispositivos para el tratamiento de esta afección.

FINANCIACIÓN

Este trabajo ha sido financiado parcialmente por una ayuda concedida por la Gerencia Regional de Salud de Castilla y León (GRS1396_A_16).

CONFLICTO DE INTERESES

R. Estévez-Loureiro es proctor de MitraClip y ha recibido una beca de investigación de Abbott Vascular. A. Pérez de Prado ha participado y recibido honorarios en asesorías Boston Scientific e iVascular SL, y en charlas para Abbott, Braun Surgical, Terumo Medical Corporation y Philips Volcano. Los demás autores no reportan conflictos de intereses relacionados con este artículo.

 

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

El crecimiento exponencial del número de procedimientos de implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) en los últimos años es consecuencia de la extensa y sólida evidencia científica que ha ampliado sus indicaciones1^-3.

La fibrilación auricular (FA) es un hallazgo frecuente en estos pacientes4. Su presencia previa al implante, así como su nueva aparición durante el seguimiento, se asocian a una mayor mortalidad y a una más alta incidencia de ictus5, pero también a más hemorragias debidas en gran medida a la necesidad de anticoagulación6,7. El riesgo de hemorragia es en particular elevado en los pacientes sometidos a TAVI dado su perfil de edad generalmente avanzada.

Los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) han mostrado un mejor perfil de seguridad y eficacia que los antagonistas de la vitamina K (AVK) en el contexto de la FA no valvular. Sin embargo, existen pocos estudios que analicen su papel en pacientes con FA valvular y en la actualidad solo las guías de valvulopatías de la European Society of Cardiology de 2017 los recomiendan como clase IIa C, pero a partir del tercer mes del implante de una bioprótesis quirúrgica8. No obstante, hasta la fecha el dabigatrán es el único ACOD que ha demostrado ser no inferior a los AVK en pacientes con bioprótesis quirúrgicas9.

Respecto a los pacientes con FA sometidos a TAVI, existe muy poca evidencia para los ACOD. En uno de los escasos estudios publicados, el uso de apixabán se asoció a una significativa menor incidencia de eventos adversos a los 30 días que el uso de AVK10. No obstante, existían diferencias significativas entre grupos, no se realizó emparejamiento estadístico alguno y se incluyeron pacientes con antiagregación asociada.

La población tratada actualmente con TAVI se caracteriza por tener una edad avanzada (con frecuencia sobre los 80 años), grados variables de insuficiencia renal crónica y en ocasiones peso corporal bajo. Estas condiciones podrían justificar una relativamente alta prevalencia de uso de la dosis reducida de apixabán (2,5 mg/12 h).

En el presente estudio nos planteamos evaluar el uso de apixabán a dosis baja en pacientes con TAVI y comparar su evolución clínica a largo plazo con la de pacientes tratados con AVK. Para ello se diseñó un registro multicéntrico que incluye pacientes con indicación de anticoagulación oral (sin antiagregación asociada) tras TAVI a base de AVK o de apixabán a dosis de 2,5 mg/12 h, entre los que se efectuó un emparejamiento por índice de propensión de tratamiento.

MÉTODOS

Población del estudio

Se diseñó un registro observacional multicéntrico de carácter retrospectivo, a partir de la revisión de los registros de TAVI individuales de 4 centros hospitalarios del ámbito nacional.

La población a estudio estuvo formada por todos los pacientes consecutivos sometidos a TAVI desde 2008 con diagnóstico de FA al alta del procedimiento y con indicación de anticoagulación oral crónica aislada, ya fuera con AVK o con apixabán a dosis de 2,5 mg/12 h, y que contaran con al menos 1 año de seguimiento. Se excluyeron, por tanto, los pacientes fallecidos durante el ingreso, sin contemplar ningún criterio adicional de exclusión.

La elección de la dosis de apixabán estuvo siempre sujeta a criterio del médico responsable del paciente. En relación a este aspecto, la Agencia Europea de Medicamentos recomienda la dosis reducida de apixabán en pacientes con FA no valvular y filtrado glomerular de 15-29 ml/min y en aquellos con al menos 2 de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l)11.

Objetivos del estudio y definiciones de eventos

En cada caso registrado se recogieron todas las variables clínicas, datos demográficos y factores de riesgo cardiovascular. Además, en todos los pacientes se tuvieron en cuenta los antecedentes previos al TAVI, como presencia de enfermedad cardiovascular o cirugías cardiacas anteriores, enfermedad pulmonar o renal crónica, cirrosis hepática o neoplasias. También se incluyeron las variables asociadas con su estado cardiovascular, como función ventricular, estenosis aórtica y enfermedad coronaria. Los riesgos quirúrgicos se evaluaron mediante las escalas de riesgo EuroSCORE log, EuroSCORE II y Society of Thoracic Surgery (STS) score. Dada la presencia de FA al alta (ya conocida o de novo), se calcularon los riesgos anuales de eventos tromboembólicos usando la escala CHA₂DS₂-VASc y el riesgo hemorrágico con el HAS-BLED en todos los pacientes.

Se recogieron datos relacionados con el procedimiento, así como las complicaciones derivadas de este definidas por los criterios actualizados del Valve Academic Research Consortium-2 (VARC-2)12.

Se analizó la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en todos los pacientes a 1 año de seguimiento tras el procedimiento de implante de TAVI en cada centro. Se consideraron MACE la muerte por cualquier causa, el ictus (isquémico o hemorrágico) y el infarto agudo de miocardio, todos ellos definidos también por los criterios VARC-211. Además, se analizó la incidencia de hemorragia, categorizada según la clasificación Bleeding Academic Research Consortium (BARC)12 y considerada relevante si BARC ≥ 2. Se consideró un objetivo combinado neto de eficacia-seguridad que incluía todos los MACE y la hemorragia BARC ≥ 2.

Se consideraron 2 objetivos coprimarios: uno de eficacia (compuesto por los MACE) y otro de seguridad (las hemorragias BARC ≥ 2). Los objetivos secundarios fueron un objetivo combinado neto de eficacia-seguridad, muerte total, muerte de causa cardiaca, infarto de miocardio, ictus e ictus hemorrágico.

La adjudicación de eventos quedó a criterio de los investigadores de cada centro, provistas las definiciones previamente indicadas. La base de datos no incluyó ninguno que permitiera la identificación de los pacientes, garantizando la total anonimidad. Se contó con la aprobación del comité de ética para investigación del centro coordinador.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron mediante media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, según el tipo de distribución. Las categóricas se expresaron como porcentajes. Mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov se determinó si la distribución de las variables continuas era normal, en cuyo caso se realizó la comparación de ambos grupos mediante la prueba t de Student para datos independientes, y si seguía una distribución no normal se utilizó la prueba de Wilcoxon. Para las comparaciones de variables cualitativas o categóricas se utilizó la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher si era preciso. Se hizo un análisis de riesgos proporcionales de Cox en la muestra total antes del emparejamiento para identificar variables predictoras del evento combinado neto. Se incluyeron las variables que mostraban una p < 0,1 en el análisis univariado.

Dadas las limitaciones y los sesgos en la interpretación de las posibles asociaciones en la comparación de variables no ajustadas al tratarse de un estudio observacional, se realizó un ajuste por índice de propensión utilizando el modelo de regresión logística. Se estableció el tipo de anticoagulación al alta (apixabán 2,5 mg frente a AVK) como variable dependiente y se incluyeron en el análisis como variables independientes las características basales que se detallan en la tabla 1. Puesto que el número de pacientes fue claramente menor en el grupo de apixabán, el emparejamiento por índice de propensión de tratamiento tuvo como objetivo emparejar cada paciente del grupo de apixabán con un paciente del grupo de AVK. Este procedimiento incluyó 2 etapas: 1) Las puntuaciones de propensión se estimaron mediante regresión logística, en la que se utilizó el tratamiento con apixabán como variable de resultado y todas las covariables analizadas como predictores; y 2) los pacientes fueron emparejados 1:1 usando una simple coincidencia del caso «vecino» más cercano que se basa en un algoritmo de correspondencia que clasifica las observaciones en el grupo de apixabán por su puntuación de propensión estimada. Luego se combina cada unidad secuencialmente con una unidad del grupo AVK que tenga la puntuación de propensión más cercana. Todas las diferencias de medias estandarizadas después del emparejamiento fueron inferiores al 10%. La calibración se valoró usando la prueba de Hosmer-Lemeshow y la precisión se evaluó usando el área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristic). Se utilizó el programa PS Matching junto con SPSS versión 22.0 (IBM, Estados Unidos). El programa PS Matching realiza todos los análisis en R a través del SPSS R-Plugin. Se analizó la supervivencia libre de eventos mediante el método de Kaplan-Meier, utilizando el log-rank test para la comparación de ambos grupos. Todos los análisis fueron bilaterales y se consideraron valores estadísticamente significativos aquellos con p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa estadístico SPSS 22.0.

Tabla 1. Características basales antes y después del ajuste por índice de propensión

	Cohorte global	Cohorte emparejada
	Apixabán (n = 64)	AVK (n = 172)	p	Apixabán (n = 64)	AVK (n = 64)	p
Sexo masculino	41 (64)	60 (35)	< 0,001	41 (64)	38 (59)	0,6
Edad (años)	82 ± 6	83 ± 6	0,3	82 ± 6	81 ± 7,5	0,7
Peso (kg)	72 ± 12	71 ± 17	0,6	72 ± 12	74 ± 14	0,5
Talla (cm)	161 ± 10	158 ± 14	0,1	161 ± 10	160 ± 9	0,32
HTA	55 (86)	140 (81)	0,4	55 (86)	48 (75)	0,11
Diabetes mellitus	27 (42)	51 (30)	0,07	27 (42)	19 (30)	0,14
Filtrado glomerular basal (ml/min)	58 ± 20	61 ± 23	0,3	58 ± 20	60 ± 25	0,6
SCA previo	4 (6)	10 (6)	0,9	4 (6)	4 (6)	1
ACTP previa	9 (14)	10 (6)	0,04	9 (14)	8 (13)	0,8
PAoC previo	3 (5)	12 (7)	0,52	3 (5)	4 (6)	0,7
RVAo previo	7 (11)	6 (4)	0,03	7 (11)	4 (6)	0,3
Ictus previo	3 (5)	26 (15)	0,03	3 (5)	3 (5)	1
EPOC	19 (30)	39 (23)	0,27	19 (30)	15 (23)	0,4
Cirrosis	0	4 (2)	0,6	0	1 (1,6)	1
Neoplasia	11 (17)	16 (9)	0,09	11 (17)	6 (9)	0,2
Enfermedad vascular periférica	7 (11)	4 (5)	0,15	7 (11)	2 (6)	0,4
NYHA III-IV	30 (51)	111 (65)	0,06	30 (51)	37 (58)	0,4
FEVI basal (%)	53 ± 12	56 ± 13	0,1	53 ± 12	56 ± 12	0,3
EuroSCORE log	13,3 ± 9	18,5 ± 13	0,002	13,3 ± 9	14 ± 8	0,7
EuroSCORE II	4,2 ± 5	6,4 ± 6	0,013	4,2 ± 5	4,7 ± 4	0,55
STS mortalidad	6 [2-10]	7 [5-15]	0,4	6 [2-10]	11 [3-11]	0,5
CHA2DS2-VASc	4,5 ± 1,1	4,6 ± 1,4	0,55	4,5 ± 1,1	4 ± 1,3	0,07
HAS-BLED	2,8 ± 1	2,74 ± 1	0,8	2,8 ± 1	2,5 ± 1,1	0,3
ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea; AVK: antagonistas de la vitamina K; HTA: hipertensión arterial; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NYHA: New York Heart Association; PAoC: pontaje aortocoronario previo; RVAo: recambio valvular aórtico; SCA: síndrome coronario agudo; STS: Surgeon Thoracic Score. Los datos se muestran como n (%), media ± (desviación estándar) o mediana [rango intercuartílico].

RESULTADOS

De un total de 1.791 pacientes se obtuvo una cohorte final de 236 que cumplían criterios de inclusión, de los cuales 64 (27%) fueron tratados con dosis reducida de apixabán al alta tras el TAVI y 172 (73%) fueron tratados con AVK. Mediante emparejamiento por índice de propensión de tratamiento se obtuvieron 2 grupos de 64 pacientes cada uno. El diagrama de flujo de los pacientes se muestra en la figura 1. La distribución de casos con apixabán por centros fue del 60, el 20, el 14 y el 3%.

Figura 1. Diagrama de flujo del estudio. AVK: antagonistas de la vitamina K; FA: fibrilación auricular; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

En cuanto a la adecuación de la dosificación a la baja de apixabán respecto al grado de cumplimiento de las características recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos11, se observó que solo 19 (30%) pacientes cumplían estrictamente los requisitos (figura 2). Un 68% de los pacientes ≥ 80 años presentaban un grado de enfermedad renal crónica IIIA (filtrado glomerular de 30-59 ml/min), habiéndose considerado ese factor como suficiente para indicar la dosis de 2,5 mg.

Figura 2. Agrupación de los pacientes tratados con apixabán a dosis reducida según las variables contempladas para la reducción de dosis. Se muestra el número de pacientes que cumplía cada una de las condiciones, así como las posibles combinaciones de estas. La Agencia Europea de Medicamentos recomienda la dosis reducida de apixabán en pacientes con fibrilación auricular no valvular y filtrado glomerular (FG) de 15-29 ml/min, y en aquellos con al menos 2 de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l)11.

En la tabla 1 se muestran las características basales de la cohorte global y las de la cohorte ajustada por índice de propensión. En la cohorte global se observó que el grupo de apixabán incluía más varones, más pacientes con antecedentes de intervención coronaria y valvular, y menos con historia de ictus. Los valores de los índices EuroSCORE eran más bajos que en el grupo de AVK, pero los índices de riesgo hemorrágico eran similares. No se observaron diferencias significativas entre los grupos emparejados.

Las características de los procedimientos y las complicaciones observadas en los grupos ya emparejados se muestran en la tabla 2. No se hallaron diferencias significativas para ninguno de los aspectos analizados. Es interesante señalar que los pacientes del grupo de apixabán tuvieron cifras más altas de hemoglobina al alta. En este grupo, además, 10 pacientes habían llegado al TAVI bajo tratamiento con anticoagulación y terapia antiagregante (suspendida tras el TAVI), frente a solo 1 paciente en el grupo con AVK. En cuanto a la cronología de la FA, todos los pacientes del grupo de AVK ya tenían FA antes del TAVI, mientras que en el grupo de apixabán 5 pacientes la desarrollaron tras el procedimiento de TAVI.

Tabla 2. Características del procedimiento, complicaciones y características al alta de la cohorte emparejada

	Apixabán (n = 64)	AVK (n = 64)	p
Prótesis aórtica expandible con balón	51 (80)	50 (78)	0,8
Acceso femoral	64 (100)	62 (97)	0,5
Éxito del implante	64 (100)	64 (100)	1
Transfusiones	7 (11)	5 (8)	0,5
Oclusión coronaria	0	0
Embolización de la prótesis	0	0
Rotura anillo	0	0
Ictus periprocedimiento	1 (1,6)	1 (1,6)	1
Complicación vascular	7 (11)	10 (16)	0,4
Hemorragia BARC ≥ 2	4 (6,3)	4 (6,3)	1
SCA periprocedimiento	0	0
Necesidad de marcapasos	8 (13)	10 (16)	0,6
Fibrilación auricular de novo	5 (8)	0	0,06
Hemoglobina (g/dl) al alta	12 ± 1,6	11 ± 1,4	0,05
Plaquetas al alta (109/l)	133 ± 92	160 ± 60	0,2
Filtrado glomerular (ml/min) al alta	68 [53-82]	66 [40-82]	0,5
AVK: antagonistas de la vitamina K; BARC: Bleeding Academic Research Consortium; SCA: síndrome coronario agudo. Los datos se muestran como n (%), media ± desviación estándar o mediana [rango intercuartílico].

No se perdieron pacientes en el seguimiento clínico. En la tabla 3 se recogen los eventos cardiovasculares observados desde el alta y hasta 1 año de seguimiento, sin ponerse de manifiesto diferencias significativas entre ambos grupos para los MACE. En el grupo tratado con AVK se produjeron 4 (6%) muertes, de las cuales 2 tuvieron causa cardiaca (insuficiencia cardiaca y muerte súbita) y otras 2 fueron secundarias a hemorragias mayores (ictus hemorrágico y shock hipovolémico tras una caída con fractura de cadera). Los 3 pacientes fallecidos en el grupo de apixabán lo fueron por patología pulmonar. Es interesante observar los eventos dentro del grupo de apixabán según el uso de dosis reducida ajustada o no a criterios, ya que los MACE se concentraron en el grupo con dosis no ajustada.

Tabla 3. Eventos cardiovasculares adversos mayores y hemorragias a 12 meses

	Apixabán			AVK (n = 64)	p*
	DR (n = 64)	DRA (n = 19)	DRNA (n = 45)
MACE	6 (9,3)	1 (5,3)	5 (11)	8 (12,5)	0,5
Muerte	3 (4,7)	0	3 (4,7)	4 (6,2)	0,7
Muerte de causa cardiaca	0	0	0	2 (3,1)	0,3
Infarto de miocardio	1 (1,6)	0	1 (2,2)	1 (1,6)	1
Ictus	2 (3,1)	1 (5,3)	1 (2,2)	3 (4,7)	0,9
Ictus hemorrágico	0	0	0	2 (3,1)	0,5
Hemorragias BARC ≥ 2	0	0	0	5 (7,8)	0,02
Objetivo seguridad-eficacia**	4 (6,2)	0	4 (8,8)	8 (12,5)	0,23
AVK: antagonistas de la vitamina K; DR: dosis reducida; DRA: dosis reducida ajustada; DRNA: dosis reducida no ajustada; MACE: eventos cardiovasculares adversos mayores. Los datos se muestran como n (%). * Valores de p para la comparación de apixabán DR frente a AVK. ** Combinado de muerte, infarto de miocardio, ictus y hemorragias BARC ≥ 2.

Solo se comunicaron hemorragias relevantes (BARC ≥ 2) en el grupo de AVK, con una diferencia significativa respecto al grupo de apixabán. Estos eventos ocurrieron en los meses 1, 3, 5, 6 y 11 tras el TAVI. De esas hemorragias mayores, 3 se debieron a causas digestivas, una fue por una hemorragia subaracnoidea y otra fue un hematoma espontáneo en los rectos anteriores del abdomen. Todos estos pacientes requirieron ingreso, 1 intervención quirúrgica y 4 recibieron transfusiones hemáticas. En el grupo de apixabán, la tasa de hemorragias BARC ≥ 2 observada (0%) fue inferior a la esperada por el índice HAS-BLED (3,4%), mientras que en el grupo de AVK fue a la inversa: la tasa observada (7,8%) fue superior a la esperada (2,8%).

Las curvas de supervivencia acumulada libre de MACE al año no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos, tal como puede verse en la figura 3. En la figura 4 se muestran las curvas de supervivencia libre de hemorragias BARC ≥ 2, con diferencias significativas favorables al grupo de apixabán. Las curvas de supervivencia libre de muerte, infarto, ictus y hemorragias BARC ≥ 2 no mostraron diferencias significativas, pero sí una tendencia favorable al apixabán (figura 5). El análisis multivariado de Cox realizado sobre la muestra total, previamente al emparejamiento de casos, identificó el uso de apixabán como predictor independiente para el objetivo combinado neto de eficacia y seguridad (hazard ratio = 0,56; intervalo de confianza del 95%, 0,23-0,98; p = 0,04).

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) a 1 año. AVK: antagonista de la vitamina K.

Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de hemorragias BARC ≥ 2. AVK: antagonista de la vitamina K.

Figura 5. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de muerte, infarto, ictus y hemorragias BARC ≥ 2.

DISCUSIÓN

Los hallazgos principales de este estudio son: a) el uso de apixabán es todavía minoritario respecto al de AVK en la población con TAVI y FA; b) el uso de apixabán en dosis baja es muy frecuente en este contexto, pero en muchas ocasiones no se ajusta de manera estricta a las instrucciones de uso contempladas y es habitual la infradosificación; c) el tratamiento con apixabán en dosis reducida, en comparación con el de AVK, se asoció a incidencias muy similares de eventos trombótico-isquémicos y a un significativo menor riesgo de hemorragia mayor.

Estos hallazgos, con las reservas derivadas de las limitaciones del estudio, estarían en consonancia con los resultados del subanálisis del estudio ARISTOTLE13 en pacientes con bioprótesis, que muestran la seguridad y la eficacia del apixabán en pacientes valvulares, aunque entre estos últimos solo el 31% superaban los 75 años de edad. Un subestudio del ensayo ENGAGE AF-TIMI 4814 con 191 pacientes con implantación previa de una bioprótesis quirúrgica o transcatéter y FA mostró una reducción significativa de las hemorragias mayores con dosis bajas (30 mg) de edoxabán en comparación con warfarina. Las dosis bajas y altas (60 mg) de edoxabán se asociaron con una reducción en el compuesto de accidente cerebrovascular, embolia sistémica, hemorragia grave o muerte.

La población sometida a TAVI abarca un colectivo de edad muy avanzada y con múltiple comorbilidad, muy poco representado en los estudios clínicos de otros contextos como el de la FA no valvular. La presencia de FA previa o desarrollada de novo tras el TAVI no es infrecuente en esta población y suma un riesgo tanto embólico como hemorrágico superior al de otras poblaciones, lo que supone un reto importante al decidir el mejor tratamiento antitrombótico.

Existen aún pocos estudios que hayan comparado los ACOD con los AVK en el contexto de TAVI, y son registros. En el antes citado de Seeger et al.10 se compararon 141 pacientes tratados con apixabán (la mayoría con dosis 5 mg) y 131 con AVK, y se encontró un mejor perfil de seguridad y una similar eficacia con apixabán. No obstante, en este registro, además de no evaluar la dosis reducida de apixabán, no se hizo emparejamiento estadístico y se incluyeron casos con tratamiento antiplaquetario concomitante. En nuestro estudio creímos muy conveniente excluir a los pacientes con terapia antiagregante asociada y efectuar un emparejamiento por índice de propensión de tratamiento, ya que ambos aspectos reducen de forma notable la carga de sesgos inherente a todo análisis comparativo derivado de registros. Por otra parte, el estudio de la dosis reducida resultaba muy pertinente dado su frecuente uso en esta población.

En otro estudio se comparó la evolución clínica de 154 pacientes tratados con varios ACOD y 172 tratados con AVK, siempre sin antiplaquetarios15, pero de nuevo sin emparejamiento estadístico y observando significativas diferencias entre grupos. Los autores encontraron unos perfiles de eficacia y seguridad muy similares, aunque el grupo de ACOD mostraba un perfil basal de riesgo hemorrágico y trombótico más adverso.

Finalmente, en los registros RESOLVE (The Assessment of Transcatheter and Surgical Aortic Bioprosthetic Valve Thrombosis and Its Treatment With Anticoagulation) y SAVORY (Subclinical Aortic Valve Bioprosthesis Thrombosis Assessed With Four- Dimensional Computed Tomography) no se encontraron diferencias significativas en cuanto a reducción del movimiento de los velos de la prótesis entre los ACOD y la warfarina (3 frente a 4%, respectivamente; p = 0,72), aunque ambos parecían mejores que la no anticoagulación16.

Merece discusión la alta prevalencia de infradosificación del apixabán en esta población. Creemos que esta puede venir condicionada por la percepción de un muy alto riesgo hemorrágico en estos pacientes, muchos de ellos octogenarios y con alta prevalencia de enfermedad renal crónica así como de otras enfermedades, y un variable grado de fragilidad, que si bien no es un criterio establecido para modular el tipo y la dosis de anticoagulación, sí puede influir en la decisión.

El hecho de haber encontrado en este registro diferencias favorables al apixabán con dosis de 2,5 mg respecto a los AVK podría hacer pensar que la infradosificación no penaliza tanto como en el contexto general de los pacientes con FA no valvular13, y es más, se asocia a un mejor perfil de seguridad sin detrimento de la eficacia. Sin embargo, no puede recomendarse de forma abierta el uso de la dosis reducida y creemos en el rigor del ajuste de dosis. Aunque el tamaño de los subgrupos según ajuste de dosis correcto o no era pequeño y no permite extraer resultados concluyentes, dentro del grupo de apixabán se observaron más eventos trombóticos-isquémicos en el grupo de ajuste incorrecto. Ahora bien, es preciso tener en cuenta que la dosificación debe ser dinámica, ya que las condiciones de ajuste de dosis varían a lo largo del seguimiento, y así se optimiza en todo momento el tratamiento de estos pacientes.

Dicho lo anterior, las indicaciones de tratamiento con estos fármacos están sufriendo modificaciones a raíz de los datos recientes de la vida real. Hasta hace 1 año, el apixabán estaba contraindicado en pacientes con deterioro renal grave, en los que el tratamiento con AVK seguía siendo de elección. Los estudios más recientes demuestran el claro beneficio en términos de hemorragias con la dosis de apixabán de 2,5 mg, y en términos de eventos tromboembólicos y mortalidad con la de 5 mg, en pacientes con enfermedad renal grave y diálisis17.

Lo complejo del tema queda ilustrado por los resultados del ensayo GALILEO18 (Global Study Comparing a rivAroxaban-based Antithrombotic Strategy to an antipLatelet-based Strategy After Transcatheter aortIc vaLve rEplacement to Optimize Clinical Outcomes). Este estudio ha evidenciado que, en pacientes sin indicación de anticoagulación oral después de TAVI, una estrategia de tratamiento que incluye rivaroxabán a dosis de 10 mg al día más un antiagregante en los primeros 90 días se asoció con un mayor riesgo de muerte o de complicaciones tromboembólicas y un mayor riesgo de hemorragia que una estrategia basada en terapia antiplaquetaria dual por 90 días y luego simple.

Los estudios aleatorizados actualmente en marcha aportarán evidencias más sólidas sobre las mejores estrategias antitrombóticas en los pacientes tras TAVI con y sin FA19.

Limitaciones

La principal limitación del estudio es el no ser aleatorizado. Como todo registro observacional, está sujeto a factores confusores más o menos evidentes. Aunque el uso del emparejamiento por índice de propensión de tratamiento derivó en 2 grupos de características basales muy similares, la probabilidad de sesgos no queda eliminada.

El tamaño muestral es la segunda limitación más importante. El volumen de pacientes con TAVI y a su vez con indicación de anticoagulación oral aislada no es alto en un centro aislado de nuestro medio, y más aún si se quiere incluir los tratados específicamente con apixabán a dosis reducida. Por ello, se diseñó un estudio multicéntrico con centros de alto volumen (en comparación con la media del país), pero aun así el tamaño de muestra no pudo ser mayor. Esto hace que el estudio esté infrapotenciado y tenga que considerarse exploratorio y generador de hipótesis. Esta limitación resulta todavía más evidente para la comparación de los subgrupos según el tipo de ajuste de dosis. No obstante, en espera de ensayos debidamente potenciados, los resultados de registros de este tipo contribuyen a aportar algo de conocimiento.

La adjudicación de eventos no se efectuó de manera centralizada, aunque se ajustaron a las definiciones estandarizadas previamente establecidas11.

CONCLUSIONES

El uso de dosis baja de apixabán (2,5 mg/12 h) en pacientes sometidos a TAVI no se adecuó con frecuencia de forma estricta a las recomendaciones oficiales. En este registro, el uso de apixabán a dosis reducida, en comparación con el uso de acenocumarol, se asoció con cifras muy similares de eventos trombóticos-isquémicos, pero con un significativo menor riesgo de hemorragia mayor. Este estudio sugiere que, en los pacientes tratados con TAVI que tienen FA, el empleo de apixabán a dosis reducida (en caso de estar apropiadamente indicada) resultaría más seguro e igual de eficaz que el de acenocumarol.

CONFLICTO DE INTERESES

J.M. de la Torre Hernández ha recibido ayuda a la investigación no condicionada y panel de asesoría (Bristol-Myers Squibb). Asimismo, es Editor Jefe de REC: Interventional Cardiology; se ha seguido el procedimiento editorial establecido en la revista para garantizar la gestión imparcial del manuscrito.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

El implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) constituye actualmente la mejor opción terapéutica en la mayoría de los pacientes ancianos con estenosis aórtica grave degenerativa1^,4. La evidencia que respalda esta indicación proviene de rigurosos ensayos clínicos aleatorizados realizados tanto con prótesis balón-expandible5^-7 como con prótesis autoexpandibles8^-10. En este sentido, recientemente esta técnica se ha consolidado tras la publicación de los resultados iniciales de nuevos estudios realizados en pacientes con bajo riesgo11^,12.

Con el paso de los años, la técnica de implantación y el tipo de pacientes se han ido modificando13^,14. Estos factores, junto con la aparición de nuevas generaciones de válvulas que incluyen mejoras técnicas, han facilitado la disminución de los eventos cardiacos y cerebrales mayores tanto intrahospitalarios como en el seguimiento a largo plazo15^,16. En el registro francés de TAVI (n = 16.969 pacientes) se ha observado una reducción del riesgo quirúrgico de los pacientes intervenidos, una mayor simplificación de la técnica por vía transfemoral y un descenso de la mortalidad a corto plazo en los últimos años (2013-2015) en comparación con el primer periodo estudiado (2010-2012). Sin embargo, en el análisis temporal del registro inglés (n = 3.980) no se encontraron estas diferencias.

El objetivo primario de este estudio fue presentar la mortalidad por cualquier causa intrahospitalaria del registro español de TAVI desde su inicio hasta el año 2018. Como objetivos secundarios se incluyeron otros eventos clínicos intrahospitalarios, la mortalidad total a los 30 días y el análisis de la evolución temporal en 2 periodos de tiempo bien definidos: desde agosto de 2007 hasta diciembre de 2013 (cohorte A) y desde enero de 2014 hasta junio de 2018 (cohorte B), evaluando las diferencias en las características clínicas basales y en la aparición de eventos clínicos entre ambos grupos.

MÉTODOS

El registro español de TAVI está promovido por la junta directiva de la Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología. Desde el año 2010, todos los centros que realizan TAVI en España son invitados cada año a participar en el registro e introducir los datos de todos los pacientes con estenosis aórtica grave tratados con TAVI. Los datos provienen de los servicios de cardiología y de cirugía cardiaca, y se introducen en una base de datos dedicada online que se revisa de manera periódica. A pesar de que no existe una auditoría formal, sistemáticamente se realiza una revisión de los datos introducidos en el registro para buscar inconsistencias o ausencia de datos; la revisión la lleva a cabo una persona experta en bases de datos, que contacta con los centros para solventar las incidencias encontradas. En el registro han participado 46 centros de España (anexo 1 del material adicional), y aunque comenzó en el año 2010, se han introducido 232 pacientes de forma retrospectiva tratados entre los años 2007 y 2009, que han sido incluidos en el análisis.

En este estudio se han analizado todos los pacientes consecutivos incluidos en el registro español de TAVI. En el análisis temporal se dividió la población en pacientes tratados antes de 2014 (cohorte A: 2009-2013) y pacientes tratados entre 2014 y 2018 (cohorte B), dado que 2014 es el año en que se comenzaron a implantar las nuevas generaciones de las 2 válvulas más utilizadas en nuestro país: la Edwards y la CoreValve.

Variables del estudio

Los eventos se definieron según las recomendaciones del Valve Academic Research Consortium17 en la cohorte A y según las recomendaciones del Valve Academic Research Consortium II18 en la cohorte B. Se definió alto riesgo quirúrgico como un valor del EuroSCORE logístico > 20% y un valor del Society of Thoracic Surgeons’ risk model > 8%.

Análisis estadístico

Una vez comprobada la distribución normal (test de normalidad de Kolmogorov-Smirnov), los datos cuantitativos se presentaron en forma de media ± desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, según procediera, y los cualitativos como valor absoluto y porcentaje. Para evaluar los predictores de mortalidad hospitalaria se utilizó un modelo de regresión logística multivariable. Se incluyeron en los análisis las variables con un valor de probabilidad < 0,1 en el análisis univariable o clínicamente relevantes. Para evaluar los predictores de mortalidad a los 30 días se realizó un modelo de regresión de Cox con pasos hacia atrás. La curva de supervivencia se obtuvo mediante el método de Kaplan-Meier. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral < 0,05. El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico SPSS 19.

RESULTADOS

Resultados totales

Características basales y del procedimiento

Desde agosto de 2007 hasta junio de 2018 se incluyeron consecutivamente en el registro español de TAVI 7.180 pacientes. La edad media fue de 81,2 ± 6,5 años y el 53% eran mujeres. El EuroSCORE logístico fue del 12% (8-20). Se utilizó un acceso transfemoral en el 89% de los casos, de los cuales el 78% fueron por punción percutánea y el resto por disección quirúrgica. El tipo de prótesis más frecuente fue el sistema autoexpandible tipo CoreValve (49%), seguida muy de cerca por la familia de prótesis balón-expandible Edwards (46%). El tamaño de la prótesis más frecuente fue el número 26. El éxito del dispositivo fue del 94% (tabla 1 y tabla 2).

Tabla 1. Características clínicas y ecocardiográficas basales de los pacientes incluidos en el estudio

Características basales	Todos los pacientes (n = 7.180)	Cohorte A (años 2009-2013) (n = 3.075)	Cohorte B (años 2014-2018) (n = 4.105)	p
Características clínicas
Edad	81,2 ± 6,5 7.171	81,0 ± 6,4 3.075	81,2 ± 6,7 4.096	0,19
Mujeres	3.796 / 7.166 (53,0)	1.636 / 3.075 (53,2)	2.160 / 4.091 (52,8)	0,79
Peso, kg	72,6 ± 14 7.087	70,9 ± 13 3.069	72,1 ± 14 4.018	< 0,001
Altura, cm	160 ± 9 6.714	159 ± 9 2.879	160 ± 9 3.835	< 0,001
Índice de masa corporal	28,01 ± 4,9 6.838	27,99 ± 4,9 2.879	28,16 ± 4,9 3.959	0,143
Hipertensión	5.728 / 7.081 (80,9)	2.437 / 3.073 (79,3)	3.291 / 4.008 (82,1)	0,003
Dislipemia	3.903 / 6.698 (58,3)	1.586 / 2.875 (55,1)	2.317 / 3.823 (60,6)	< 0,001
Diabetes mellitus	2.447 / 6.752 (36,2)	998 / 2.875 (34,7)	1.449 / 3.877 (37,4)	0,02
Antecedentes
ACV previo	764 / 6.797 (11,3)	342 / 2.879 (11,9)	422 / 3.918 (10,7)	0,15
Enfermedad vascular periférica	1.009 / 6.903 (14,6)	484 / 3.071 (15,7)	525 / 3.832 (13,7)	0,02
Enfermedad coronaria	2.090 / 7.105 (29,4)	1.231 / 3.075 (40,0)	1.576 / 4.030 (39,1)	0,43
IAM previo	919 / 6.565 (13,9)	396 / 2.878 (13,7)	523 / 3.687 (14,2)	0,62
ICP previa	1.476 / 6.879 (21,4)	651 / 3.065 (21,2)	825 / 3.814 (21,6)	0,70
Cirugía de revascularización previa	645 / 6.689 (9,6)	336 / 3.059 (10,9)	309 / 3.630 (8,5)	0,001
Recambio valvular aórtico previo	210 / 4.245 (4,9)	44 / 931 (4,7)	166 / 3.314 (5,0)	0,73
Recambio valvular mitral previo	81 / 4.245 (1,1)	6 / 931 (0,6)	75 / 3.314 (2,3)	0,001
Fibrilación auricular	1.905 / 7.037 (27,1)	855 / 3.067 (27,9)	1.050 / 3.970 (26,4)	0,18
Marcapasos	520 / 7.037 (7,3)	216 / 3.067 (7,0)	304 / 3.970 (7,6)	0,33
Aclaramiento renal (ml/min/1,73 m2)	55 ± 25 6.638	50 ± 47 2.874	58 ± 27 3.764	< 0,001
Disnea clase III-IV	4.726 / 6.810 (69,4)	2.136 / 2.877 (74,2)	2.590 / 3.933 (66,8)	< 0,001
Angina clase III-IV	567 / 7.062 (8,0)	303 / 3.073 (9,8)	264 / 3.989 (7)	< 0,001
EuroSCORE logístico	12 (8-20) 6.738	14 (9-22) 3.027	11 (7-18) 3.711	< 0,001
Escala STS	5 (3-9) 3.190	7 (4-18) 1.024	5 (3-7) 2.166	< 0,001
Alto riesgo quirúrgico	2.010 (28,0%)	1.139 (37%)	871 (22%)	< 0,001
Contraindicación quirúrgica	1.854 / 7.180 (25,8)	971 / 3.075 (31,6)	883 / 4.105 (21,5)	< 0,001
Datos ecocardiográficos preprocedimiento
FEVI (%)	56,9 ± 13 6.927	56,9 ± 14 3.056	56,8 ± 13 3.871	0,66
Gradiente transvalvular aórtico medio, mmHg	48 ± 15 6.599	49 ± 15 3.026	47 ± 15 3.573	< 0,001
Gradiente transvalvular aórtico máximo, mmHg	79 ± 23 6.606	81 ± 23 3.033	77 ± 23 3.573	< 0,001
Área valvular indexada, cm2	0,65 ± 0,2 4.267	0,62 ± 0,2 1.679	0,68 ± 0,2 2.588	< 0,001
Presión de la arteria pulmonar, mmHg	47 ± 18 3.046	48 ± 16 1.188	47 ± 20 1.858	0,17
Diámetro del anillo aórtico, mm	23,2 ± 3 3.935	22,9 ± 2 1.224	23,2 ± 3 2.711	0,001
Insuficiencia mitral grado III-IV	410 / 5.857 (7,0)	159 / 2.368 (6,7)	251 / 3.489 (7,2)	0,48
Insuficiencia aórtica grado III-IV	121 / 3.172 (3,8)	56 / 691 (8,1)	65 / 2.481 (2,6)	< 0,001
ACV: accidente cerebrovascular; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM: infarto agudo de miocardio; ICP: intervención coronaria percutánea; STS: Society of Thoracic Surgeons’ risk model.

Tabla 2. Características del procedimiento

	Todos los pacientes (n = 7.180)	Cohorte A (años 2009-2013) (n = 3.075)	Cohorte B (años 2014-2018) (n = 4.105)	p
Acceso				< 0,001
Transaórtico	56 / 7.180 (0,8)	28 / 3.075 (0,9)	28 / 4.105 (0,7)
Axilar subclavio	144 / 7.180 (2,0)	58 / 3.075 (1,8)	86 / 4.105 (2,0)
Transapical	568 / 7.180 (7,9)	431 / 3.075 (14,0)	137 / 4.105 (3,3)
Transfemoral	6.412 / 7.180 (89,3)	2.558 / 3.075 (83,2)	3.804 / 4.105 (92,6)
Tipo de acceso				0,57
Disección	1.378 / 6.225 (22,1)	526 / 2.417 (21,7)	852 / 3.808 (22,4)
Punción	4.847 / 6.225 (77,8)	1.891 / 2.417 (78,2)	2.956 / 3.808 (77,6)
Tipo de prótesis				< 0,0001
Engager	5 / 7.180 (0,1)	0 / 3.075 (0)	5 / 4.105 (0,1)
Direct Flow	8 / 7.180 (0,1)	3 / 3.075 (0,1)	5 / 4.105 (0,1)
Allegra	5 / 7.180 (0,1)	0 / 3.075 (0,1)	16 / 4.105 (0,4)
Lotus	60 / 7.180 (0,8)	1 / 3.075 (0,03)	59 / 4.105 (1,4)
Symetis	105 / 7.180 (1,5)	0 / 3.075 (0)	105 / 4.105 (2,6)
Portico	172 / 7.180 (2,4)	0 / 3.075 (0)	172 / 4.105 (4,1)
Edwards	3.309 / 7.180 (46,1)	1.468 / 3.075 (47,7)	1.841 / 4.105 (44,8)
CoreValve	3.516 / 7.180 (48,9)	1.603 / 3.075 (52,1)	1.913 / 4.105 (46,6)
Tamaño de la prótesis				< 0,001
23	1.746 / 6.712 (26,0)	742 / 2.865 (25,9)	1.004 / 3.847 (26,1)
26	2.742 / 6.712 (40,9)	1.402 / 2.865 (48,9)	1.340 / 3.847 (34,8)
29	1.791 / 6.712 (26,7)	681 / 2.865 (23,8)	1.110 / 3.847 (28,8)
> 29	247 / 6.712 (3,6)	37 / 2.865 (1,2)	210 / 3.847 (5,4)
Otros tamaños	186 / 6.712 (2,7)	3 / 865 (0,04)	183 / 3.847 (4,7)
Predilatación	2.072 / 3.748 (55,3)	707 / 809 (87,4)	1.365 / 2.939 (46,4)	< 0,0001
Posdilatación	1.457 / 6.767 (21,5)	561 / 3.071 (18,3)	897 / 3.696 (24,3)	< 0,0001
Sala				< 0,0001
Quirófano	288 / 7.180 (4,0)	223 / 3.075 (7,2)	65 / 4.105 (1,5)
Sala de hemodinámica	6.575 / 7.180 (91,6)	2.759 / 3.075 (89,7)	3.816 / 4.105 (92,5)
Híbrida	317 / 7.180 (4,4)	93 / 3.075 (3,0)	224 / 4.105 (5,4)
Duración, minutos (media ± desviación estándar)	105 ± 45	106 ± 47	105 ± 43	0,48
Mediana	95 (72-121) 5.514	95 (72-122) 2.834	95 (72-120) 2.680	0,94
Duración ingreso, días (media ± desviación estándar)	8,3 ± 8	8,6 ± 8	8,0 ± 7	0,002
Mediana	6 (5-9) 6.459	6 (5-9) 2.751	6 (4-8) 3.708	0,15
Éxito del implante	6.778 / 7.153 (94,8)	2.848 / 3.062 (93,0)	3.930 / 4.091 (96,1)	< 0,001

Complicaciones intrahospitalarias y en el seguimiento

Durante la hospitalización, la tasa de infarto agudo de miocardio fue del 0,9%, la de accidente cerebrovascular fue del 1,9%, la de complicaciones vasculares fue del 10,7% y la de hemorragia fue del 7,6%. La necesidad de implante de marcapasos fue del 14%. La mortalidad total intrahospitalaria fue del 4,7% y a los 30 días del 5,7% (tabla 3).

Tabla 3. Eventos hospitalarios

	Todos	Cohorte A (años 2009-2013) (n = 3.075)	Cohorte B (años 2014-2018) (n = 4.105)	p	OR no ajustada	OR ajustada	p
Conversión cirugía	58 / 7.076 (0,8)	34 / 3.005 (1,1)	24 / 4.062 (0,6)	0,013	0,52 (0,31-0,88)	0,49 (0,24-0,98)	0,04
Taponamiento	57 / 6.899 (0,8)	19 / 2.900 (0,7)	38 / 3.999 (1,0)	0,18	1,45 (0,83-2,56)	2,17 (1,08-3,85)	0,03
Obstrucción coronaria	23 / 6.889 (0,3)	12 / 2.897 (0,4)	11 / 3.992 (0,3)	0,33	0,66 (0,29-1,52)	0,69 (0,28-1,69)	0,42
Malaposición	153 / 6.884 (2,2)	92 / 2.897 (3,2)	61 / 3.987 (1,5)	< 0,001	0,47 (0,34-0,66)	0,46 (0,32-0,66)	0,001
Migración	119 / 6.884 (1,7)	76 / 2.897 (2,5)	43 / 3.987 (1)
Embolización	12 / 6.884 (0,2)	2 / 2.897 (0,1)	10 / 3.987 (0,2)
Desconocido	22 / 6.884 (0,3)	14 / 2.897 (0,2)	8 / 3.987 (0,1)
IAM	64 / 7.055 (0,9)	28 / 3.053 (0,9)	36 / 4.001 (0,9)	0,94	0,98 (0,60-1,61)	0,97 (0,53-1,79)	0,93
Complicaciones vasculares	769 / 7.055 (10,7)	268 / 3.053 (8,8)	501 / 4.001 (12,5)	< 0,001	1,49 (1,27-1,72)	1,18 (0,98-1,41)	0,09
Hemorragias	544 / 7.054 (7,6)	169 / 3.053 (5,5)	375 / 4.001 (9,4)	< 0,001	1,75 (1,47-2,13)	1,79 (1,43-2,22)	< 0,001
Complicaciones renales	377 / 7.054 (5,3)	140 / 3.053 (4,6)	237 / 4.001 (5,9)	0,01	1,32 (1,05-1,61)	1,32 (1,03-1,69)	0,028
ACV	133 / 7.055 (1,9)	55 / 3.053 (1,8)	78 / 4.001 (1,9)	0,65	1,09 (0,76-1,54)	0,84 (0,55-1,28)	0,43
Marcapasos	1.016 / 7.092 (14,3)	416 / 3.053 (13,6)	600 / 4.001 (15,0)	0,14	1,11 (0,96-1,27)	0,99 (0,84-1,16)	0,91
Mortalidad hospitalaria	340 / 7.054 (4,7)	200 / 3.053 (6,6)	140 / 4.001 (3,5)	< 0,001	0,52 (0,41-0,65)	0,65 (0,48-0,86)	0,003
ACV: accidente cerebrovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; OR: odds ratio.

Resultados del análisis temporal

Características basales y del procedimiento

No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a la edad media y el sexo de los pacientes. Sin embargo, la cohorte B presentó con más frecuencia factores de riesgo cardiovascular y cirugía previa de la válvula mitral, pero menos enfermedad vascular periférica. A pesar de que la incidencia de enfermedad coronaria fue similar en ambos grupos, el antecedente de revascularización coronaria quirúrgica fue menos frecuente en la cohorte B. Las cifras de aclaramiento de creatinina fueron mayores en la cohorte B. Con respecto a la situación clínica, la presencia de síntomas graves (clase funcional III-IV), tanto para disnea (New York Heart Association) como para angina (clasificación canadiense), fue significativamente menor en la cohorte B. El riesgo quirúrgico según el EuroSCORE logístico y el Society of Thoracic Surgeons’ risk model fue significativamente menor en la cohorte B. En la cohorte B también hubo menos pacientes inoperables o con alto riesgo quirúrgico. En este grupo, la gravedad de la estenosis fue menor (mayor área valvular indexada, menor gradiente medio transvalvular) y el diámetro del anillo fue mayor. Con respecto al tipo de acceso, a partir del año 2014 aumentó de manera muy significativa el acceso transfemoral, que pasó de un 83 a un 94%, debido fundamentalmente a una reducción del acceso transapical del 14 al 3%. El tipo de válvula fue casi exclusivamente Edwards SAPIEN XT y CoreValve en la cohorte A, mientras que en la cohorte B se introdujeron las nuevas generaciones de estas válvulas (Edwards SAPIEN 3 y Evolut R), así como otro tipo de válvulas autoexpandibles como Portico (4,1%), ACURATE neo (2,6%) y la válvula Lotus (1,4%). El tamaño de válvula más frecuente fue de 26 mm en ambos grupos. La tasa de predilatación disminuyó en la cohorte B, pero aumentó la tasa de posdilatación. El éxito del implante se incrementó significativamente en el último periodo y pasó de un 93% (cohorte A) a un 96% (cohorte B). También se modificó de manera significativa el espacio de trabajo donde se efectuó el TAVI; aunque la sala de hemodinámica fue el más habitual en ambas cohortes, en la B se observó una reducción de los implantes en el quirófano y un incremento en las salas híbridas.

Eventos intrahospitalarios y a los 30 días de seguimiento

La duración del ingreso se redujo de manera significativa en la cohorte B. En la fase hospitalaria, las tasas de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, necesidad de marcapasos y obstrucción coronaria fueron similares en ambos grupos. Sin embargo, la incidencia de conversión a cirugía (figura 1) y de mala posición de la válvula se redujo significativamente en los pacientes tratados a partir del año 2014. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a complicaciones vasculares, pero las tasas de hemorragias totales y de complicaciones renales fueron más altas en la cohorte B. La mortalidad ajustada por cualquier causa hospitalaria fue notablemente menor en la cohorte B, con una reducción del 47% (odds ratio [OR] = 0,65; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,48-0,86; p = 0,003).

Figura 1. Tasa de conversión a cirugía urgente a lo largo de los años.

En el seguimiento clínico a los 30 días, la mortalidad se redujo un 32% en la cohorte B (6,9 frente a 4,7%) (OR = 0,71; IC95%, 0,54-0,92; p = 0,002) (figura 2 y figura 3). Los predictores de mortalidad a los 30 días se detallan en la tabla 4.

Figura 2. Tasa de supervivencia al año de seguimiento en los pacientes incluidos en el registro español de TAVI tratados en los años 2009-2013 y 2014-2018.

Figura 3. Tasa de supervivencia al año de seguimiento en los pacientes solo con alto riesgo quirúrgico tratados en 2009-2013 y 2014-2018.

Tabla 4. Predictores independientes de mortalidad a los 30 días de seguimiento

Variables predictoras de muerte a 30 días	OR univariable (IC95%)	p	OR multivariable ajustada (IC95%) previa al procedimiento	p	OR multivariable ajustada (IC95%) previa y posterior al procedimiento	p
Preprocedimiento
Años 2014-2018	0,52 (0,41-0,65)	< 0,001	0,59 (0,46-0,76)	< 0,001	0,71 (0,54-0,92)	0,01
Índice de masa corporal	0,97 (0,95-0,99)	0,007
Dislipemia	0,93 (0,74-0,93)	0,54	0,94 (0,74-1,21)	0,64	0,89 (0,69-1,14)	0,35
Aclaramiento de creatinina	0,99 (0,98-0,99)	< 0,001	*		*
Enfermedad vascular periférica	1,49 (1,13-1,97)	0,005	*		*
Gradiente aórtico medio, mmHg	1,003 (0,99-1,01)	0,47	1,002 (0,99-1,01)	0,57	1,003 (0,99-1,01)	0,54
Insuficiencia mitral III-IV	1,98 (1,34-2,92)	0,001	*		*
Insuficiencia aórtica III-IV	2,06 (1,01-4,19)	0,05	*		*
Angina III-IV	1,08 (0,73-1,61)	0,69	1,16 (0,76-1,78)	0,50	1,16 (0,74-1,81)	0,52
Disnea III-IV	1,48 (1,13-1,96)	0,005	*		*
Riesgo quirúrgico	1,38 (1,09-1,74)	0,007	1,33 (1,03-1,71)	0,029	1,26 (0,96-1,64)	0,09
Posprocedimiento
Tipo acceso transfemoral	0,50 (0,38-0,66)	< 0,001			0,49 (0,36-0,67)	< 0,001
Éxito del implante	0,10 (0,08-0,13)	< 0,001			0,11 (0,09-0,15)	< 0,001
IC95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio. Estas variables no se han introducido en el modelo porque se utilizan para calcular el riesgo quirúrgico.

DISCUSIÓN

Los principales hallazgos de este estudio fueron: a) existe una evolución temporal en el tipo de pacientes tratados con TAVI en España a lo largo de los años; b) se demuestra que ha habido modificaciones, con un aumento del acceso transfemoral, un aumento de la posdilatación, una disminución de la tasa de mala posición, una disminución de la necesidad de conversión a cirugía y, lo que es más importante, un incremento significativo de la tasa de éxito del implante a partir del año 2014; y c) se observa una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa, tanto intrahospitalaria como a los 30 días, en los pacientes tratados a partir del año 2014.

Diferencias en las características basales

En el presente estudio se observó un cambio temporal en el perfil de riesgo de los pacientes tratados con TAVI en España. El porcentaje de pacientes con alto riesgo en el primer periodo fue del 37%, frente al 22% a partir de 2014. Estos hallazgos concuerdan con los descritos en el análisis temporal del registro francés15, en el que se redujo el EuroSCORE logístico de un 21,7 ± 14,2% a un 17,9 ± 12,3. En este sentido, los hechos que explican estos hallazgos son la aparición de estudios aleatorizados que usan el TAVI en pacientes de menor riesgo2^,7. Entre los años 2015 y 2016 se dispuso de los resultados de los estudios NOTION (The Nordic Aortic Valve Intervention) y PARTNER II (Placement of Aortic Transcatheter Valves), realizados en pacientes de riesgo bajo e intermedio, respectivamente. En el estudio NOTION no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes tratados con TAVI o con recambio valvular aórtico quirúrgico en términos del objetivo combinado de muerte, accidente cerebrovascular o infarto agudo de miocardio al año y a los 5 años. En el estudio PARTNER II7 se aleatorizaron 2.032 pacientes con riesgo intermedio para ser tratados con TAVI o con cirugía, y no hubo diferencias significativas en el objetivo primario de muerte por cualquier causa o accidente cerebrovascular discapacitante a los 2 años de seguimiento. Sin embargo, al estudiar solo la cohorte tratada mediante acceso transfemoral, el TAVI tuvo unas tasas notablemente menores de muerte y de accidente cerebro­vascular discapacitante.

Diferencias en el procedimiento

En el presente estudio se describen cambios temporales que parecen tener un impacto en el aumento de la tasa de éxito del implante, lo cual es un factor íntimamente relacionado con la mortalidad. La diferencia encontrada sería un descenso de la mala posición. Además, se describe un incremento del acceso transfemoral. Todos estos cambios se explican por la mayor experiencia con la técnica de implantación, cuya tendencia es a la simplificación, y por las mejoras en el diseño de las prótesis. A lo largo de 2014 se comenzaron a implantar las nuevas generaciones de válvulas (Edwards SAPIEN 3 y Evolut R), que aportan mejoras técnicas como la reducción del tamaño del sistema liberador y propician un mayor uso por vía transfemoral en la cohorte B. La incorporación de la falda externa se asoció a una menor tasa de fuga periprotésica, con un mayor éxito del dispositivo y una menor necesidad de sobredimensionamiento de la prótesis, lo que disminuye potencialmente la incidencia de rotura del anillo y la necesidad de conversión a cirugía (procedimiento con una alta mortalidad). Además, en el caso de la prótesis Evolut R la incorporación de una plataforma totalmente recapturable puede haber tenido un papel en la disminución de la incidencia de mala posición y, también, en el aumento de la tasa de éxito del implante que se observa a partir de 2014.

Reducción de la mortalidad

En el año 2013 se publicaron los datos de 1.416 pacientes incluidos en los años 2010 y 2011 en el registro español de TAVI19. En este análisis se reportó una tasa de éxito del implante del 94% y una mortalidad hospitalaria del 8%. En el presente estudio, la tasa de mortalidad total fue del 4,7%. Un aspecto reseñable de este análisis temporal del registro español es que se demuestra una clara disminución de la mortalidad en el segundo periodo estudiado (cohorte B), que es independiente de las características basales de los pacientes. Estos resultados están en consonancia con el análisis temporal del registro francés, en el que se demostró una reducción de la mortalidad hospitalaria y a los 30 días de los pacientes incluidos en el periodo 2013-201515. Por el contrario, en el análisis temporal del registro inglés16, que abarcó los años 2007 a 2012, no hubo diferencias en las características basales ni el riesgo quirúrgico de los pacientes incluidos en esos años, pero aumentó el porcentaje de pacientes con disfunción ventricular. En este registro solo se observó un descenso en la mortalidad en los 2 primeros años de seguimiento en los pacientes tratados en 2012 y un descenso en los días de hospitalización. Los autores achacan estos resultados a la adquisición con el tiempo de mayor experiencia para seleccionar mejor a los pacientes que se benefician más del TAVI, hecho que también puede haber afectado a los resultados del presente estudio.

En este registro, al igual que en el francés, se encontró un aumento de la tasa de taponamiento en el último periodo estudiado. Sin embargo, la tasa de conversión a cirugía fue menor, lo que sugiere que la consolidación del procedimiento y el diagnóstico precoz de las complicaciones pueden haber influenciado los resultados.

Un aspecto destacable es el incremento de las hemorragias totales y de la disfunción renal observado en la cohorte B. Estos resultados deben considerarse con precaución, pues falta información sobre la gravedad y la causa de estos eventos. No obstante, dada la disminución de la mortalidad en este periodo, se puede inferir que no deben aumentar de manera importante las hemorragias mayores, aunque esto sería una especulación, ya que no se dispone de más información.

Limitaciones

La principal limitación de este estudio radica en que se trata de un registro cuyos datos no han sido sometidos a auditoría externa, y además es un registro voluntario en el que no participan todos los centros que realizan TAVI en España. Alguna variable está recogida en el 50% de los pacientes, lo cual es excepcional, ya que la gran mayoría de las variables constan en más del 90% de los casos. En el caso de las complicaciones vasculares (hemorragia e insuficiencia renal) no se dispone del grado o de las causas, y en consecuencia los datos deben tomarse con precaución. Por otro lado, el cambio en la adjudicación de eventos derivado de la distinta definición utilizada en el primer y en el segundo periodo (Valve Academic Research Consortium y Valve Academic Research Consortium II, respectivamente) podría variar en algún paciente, aunque se considera que sería excepcional.

CONCLUSIONES

En el presente estudio se demuestra un mejor perfil de riesgo de los pacientes tratados en los últimos años, junto con una mejora fundamentalmente en el éxito del implante, lo que ha conllevado una disminución de la mortalidad por cualquier causa tanto hospitalaria como a los 30 días de seguimiento.

AGRADECIMIENTOS

Los autores desean agradecer a la Dra. María José Pérez-Vizcayno su ayuda en la revisión de los datos y en el análisis estadístico. Los autores están muy agradecidos a todas las personas involucradas y todos los centros participantes en el registro nacional español de TAVI.

FINANCIACIÓN

La Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista financia el mantenimiento y la explotación de la base de datos.

CONFLICTO DE INTERESES

R. Trillo-Nouche es proctor de válvulas de TAVI para Medtronic y Boston Scientific. M. Pan ha participado y recibido honorarios en charlas para Abbott, Terumo Medical Corporation y Philips Volcano. R. Moreno es editor asociado de REC: Interventional Cardiology; se ha seguido el procedimiento editorial establecido en la revista para garantizar la gestión imparcial del manuscrito. R. Moreno ha participado y recibido honorarios por charlas, asesoría y asistencia a congresos por parte de Edwards Lifesciences, y es proctor de válvulas Lotus y ACURATE neo, ambas de Boston Scientific. R. Moreno también ha participado en charlas, asesoría y asistencia a congresos para Boston Scientific, y es proctor de la válvula Allegra de New Vascular Therapy. I. Amat-Santos es proctor de Boston Scientific. R. Romaguera ha participado y recibido honorarios de Medtronic y Palex Medical. A. Pérez de Prado ha participado y recibido honorarios por asesorías a Boston Scientifice iVascular, y por charlas para Abbott, B Braun Surgical, Terumo Medical Corporation y Philips Volcano. L. Nombela-Franco es proctor para Abbott y ha participado y recibido honorarios por charlas de Edwards Lifesciences. F. Alfonso es editor asociado de REC: Interventional Cardiology; se ha seguido el procedimiento editorial establecido en la revista para garantizar la gestión imparcial del manuscrito. J. M. de la Torre Hernández es editor jefe de REC: Interventional Cardiology; se ha seguido el procedimiento editorial establecido en la revista para garantizar la gestión imparcial del manuscrito. El resto de los autores no tienen conflictos de intereses.

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

El implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI, transcatheter aortic valve implantation) es una opción terapéutica en pacientes con estenosis aórtica (EAo) grave sintomática, que ha demostrado ser por lo menos no inferior al recambio valvular aórtico quirúrgico incluso en pacientes de bajo riesgo1^-8.

Sin embargo, persisten complicaciones asociadas a los TAVI que pueden tener un impacto negativo sobre los resultados a corto y medio-largo plazo, y entre ellas destaca la insuficiencia aórtica (IAo) periprotésica, que se ha asociado a un aumento de la mortalidad intrahospitalaria y a medio y largo plazo tras el TAVI9^-12. Varios factores se han relacionado con el desarrollo de insuficiencia periprotésica, como una infraexpansión de la prótesis secundaria a una calcificación grave del anillo aórtico o un mal posicionamiento del dispositivo, factor este último que se asocia también a otras complicaciones, como la embolización de la prótesis. Con el fin de reducir estos percances se han desarrollado dispositivos de segunda generación, en parte o totalmente reposicionables, con diseños innovadores.

El dispositivo Lotus (Boston Scientific, Estados Unidos) es una válvula aórtica transcatéter de segunda generación, completamente recuperable y reposicionable, cuyo diseño tiene como objeto principal minimizar el riesgo de complicaciones relacionadas con una mala posición de la prótesis, en particular la IAo periprotésica y la embolización del dispositivo13.

El objetivo de este estudio es presentar la experiencia inicial en España y Portugal en el tratamiento de la EAo con la prótesis Lotus.

MÉTODOS

Selección de pacientes

Estudio observacional en el que se incluyeron todos los pacientes consecutivos con EAo grave sometidos a implante transfemoral de prótesis Lotus entre marzo de 2014 y abril de 2016 en centros de España y Portugal que ofrecieron voluntariamente sus datos. Todos los pacientes tenían EAo grave (área valvular aórtica < 1 cm²) sintomática o con disfunción ventricular izquierda, según las recomendaciones de la guía de valvulopatías de la Sociedad Europea de Cardiología14; la indicación, en cualquier caso, se estableció de acuerdo con los protocolos locales de cada centro, tras ser evaluado el caso por un equipo multidisciplinario. Para la valoración del riesgo quirúrgico se utilizó la escala de riesgo STS15, pero su valor no fue un criterio de inclusión o de exclusión en el registro puesto que en la selección de los pacientes también se tuvieron en cuenta aspectos clínicos y anatómicos no presentes en las escalas de riesgo quirúrgico (aorta en porcelana, puente de mamaria permeable, tórax hostil, etc.).

Variables del estudio

Se recogieron las variables clínicas y ecocardiográficas basales principales de los pacientes, los detalles del procedimiento y los resultados clínicos y ecocardiográficos hasta el alta hospitalaria, con particular atención a las complicaciones durante y después del procedimiento. La recogida de los datos fue prospectiva en cada centro, aunque no hubo un protocolo común para ello ni para la asignación de resultados clínicos y ecocardiográficos. Cada centro ofreció su propia base de datos, y todas se unificaron en una única base común.

La evaluación clínica y las pruebas diagnósticas previas al implante fueron similares a las de las recomendaciones habituales14. Algunas variables no se recogieron de forma sistemática en todos los centros y, por tanto, no se incluyeron en el análisis final del estudio.

En cuanto a los datos del procedimiento, las variables principales estudiadas fueron la realización o no de valvuloplastia previa, la recaptura total o parcial del dispositivo, la necesidad de posdilatación, el grado de insuficiencia valvular y los gradientes transvalvulares después del procedimiento. Se compararon finalmente tanto los gradientes medio y máximo como la prevalencia de IAo moderada previa y posterior al implante del dispositivo.

Para la recogida de las complicaciones relacionadas con el procedimiento se siguieron las recomendaciones del documento de consenso Valve Academic Research Consortium 216. Se analizaron la siguientes complicaciones: mortalidad, accidentes cerebrovasculares, complicaciones hemorrágicas, complicaciones vasculares mayores y menores, implante de marcapasos definitivos e insuficiencia renal, además de datos ecocardiográficos indicativos de disfunción protésica (gradiente protésico medio > 20 mmHg, área valvular efectiva < 0,9-1,1 cm², índice de velocidad Doppler < 0,35 y IAo moderada o grave). Como parámetro combinado de eficacia se consideró la siguiente definición según los criterios del Valve Academic Research Consortium 2: implante adecuado de una sola prótesis + ausencia de mortalidad intrahospitalaria + ausencia de gradiente medio > 20 mmHg, área valvular aórtica ≥ 1,2 cm², índice de velocidad Doppler < 0,35 o IAo moderada o grave. Como parámetro combinado de seguridad inicial (hasta el alta hospitalaria) se consideró la siguiente definición: ausencia de mortalidad por cualquier causa, ictus, sangrado peligroso para la vida, fracaso renal de grado 2-3, obstrucción coronaria con necesidad de intervención, complicación vascular mayor o disfunción protésica con necesidad de nueva intervención.

Finalmente, se realizó de forma retrospectiva un seguimiento de los pacientes a los 3 años de haber terminado la inclusión en el registro, recogiendo parámetros tanto clínicos (mortalidad y eventos cardiovasculares) como ecocardiográficos.

La compañía Boston Scientific no ha desempeñado ningún papel en el diseño ni en el desarrollo del estudio.

Descripción del dispositivo

El dispositivo Lotus que se utilizó en el registro es una válvula de pericardio bovino (3 valvas) incorporada en una endoprótesis de nitinol, precargada y que se despliega mediante un sistema de expansión mecánica controlada. Antes de comenzar a expandirse mide 72 mm y, una vez implantada, 19 mm. Se comercializa en 3 diámetros: 23, 25 y 27 mm. En la actualidad, el dispositivo que se encuentra en el mercado es el LOTUS Edge, que tiene un catéter de liberación más flexible y un sistema de implantación más sencillo, y que puede implantarse a través de un introductor expandible de 14 Fr.

El sistema de colocación y la vaina de introducción están diseñados para facilitar una colocación predecible y precisa, que asegura la funcionalidad temprana de la válvula, así como la posibilidad de su recolocación o retirada no traumáticas en cualquier momento antes de la liberación definitiva del implante valvular. El dispositivo cuenta también con un sistema de sellado (membrana de uretano) diseñado para minimizar la incidencia de regurgitación paravalvular.

Procedimiento

El implante se llevó a cabo siguiendo el método ya descrito en la literatura13. Resumiendo, se realizó en el laboratorio de hemodinámica bajo anestesia general o con sedación profunda, en ambiente estéril y, según las preferencias del operador, guiado o no mediante ecocardiografía transesofágica.

Se utilizó el acceso transfemoral en todos los casos, mediante técnica completamente percutánea o por exposición quirúrgica. Se avanzó un introductor de 18 Fr para la prótesis de 23 mm (diámetro mínimo requerido: 6 mm) y de 20 Fr para las de 25 y 27 mm (diámetro mínimo requerido: 6,5 mm), hasta la aorta descendente, y se cruzó la válvula aórtica nativa mediante la técnica habitual. Antes de cruzar con la guía al ventrículo izquierdo, se implantó un marcapasos venoso transitorio.

Se utilizó como guía de alto soporte la guía Safari (0,035 in, 260 cm) (Boston Scientific). La decisión de realizar o no valvuloplastia previa con balón dependió de los criterios del operador.

Para la implantación del dispositivo, se dirige el sistema de liberación posicionando el marcador radioopaco hacia la parte externa de la aorta, para facilitar el avance del catéter de acuerdo con la morfología adaptada de este. Una vez cruzada la válvula aórtica nativa, y sin necesidad de sobreestimulación, se expande la prótesis, se comprueban el correcto enganche de los sistemas que soportan las valvas y el adecuado posicionamiento del dispositivo, y se procede entonces a su liberación y la retirada del sistema (figura 1).

Figura 1. Procedimiento de implante de la prótesis Lotus.

En ausencia de trastornos importantes de la conducción auriculoventricular, el marcapasos transitorio se retiró a las 24-48 horas del procedimiento. Las indicaciones de marcapasos definitivo fueron las establecidas por los protocolos locales de cada centro. El tratamiento antitrombótico al alta fue doble antiagregación con ácido acetilsalicílico y clopidogrel durante los primeros 3-6 meses, excepto en los casos con indicaciones para la anticoagulación oral crónica.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 22 (SPSS Inc., Estados Unidos). Las variables categóricas se expresaron como proporciones, y las cuantitativas como media ± desviación estándar o mediana (intervalo intercuartílico). La comparación de las variables continuas se realizó mediante la prueba t de Student para datos apareados, y las de variables categóricas con la prueba χ².

RESULTADOS

Características basales de los pacientes

Se incluyeron 102 pacientes (5 centros españoles y 3 centros portugueses) (tabla 1). Las características basales recogidas se muestran en tabla 2. La edad media fue de 80,4 ± 6,1 años, el 52,9% eran mujeres y el índice STS fue del 5,4% (3,7-7,7).

Tabla 1. Hospitales participantes en el estudio y número de pacientes por hospital

Hospital Universitario La Paz, Madrid, España	33 (32,4%)
Policlínica Gipuzkoa, San Sebastián, España	19 (18,6%)
Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España	7 (6,9%)
Hospital Virgen de las Nieves, Granada, España	8 (7,8%)
Hospital Puerta del Mar, Cádiz, España	6 (5,9%)
Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia, Oporto, Portugal	8 (7,8%)
Centro Hospitalar de Lisboa Central, Lisboa, Portugal	10 (9,8%)
Hospital Santa Cruz, Lisboa, Portugal	11 (10,8%)

Tabla 2. Características basales de los pacientes (N = 102)

Edad (años)	80,4 ± 6,1
Sexo femenino	54 (52,9%)
Enfermedad coronaria	44 (43,1%)
Revascularización percutánea	24 (54,5%)
Revascularización quirúrgica	11 (25%)
Sin revascularizar	9 (20,5%)
Enfermedad cerebrovascular antes del TAVI	8 (7,8%)
Insuficiencia renal crónica (ACr < 60 ml/min)	37 (36,3%)
Sin diálisis	33 (32,4%)
En diálisis	4 (3,9%)
Fibrilación auricular antes del TAVI	42 (41,2%)
Paroxística	13 (12,7%)
Permanente	29 (28,5%)
Función ventricular antes del TAVI (N = 82)
> 50%	65 (79,3%)
30-50%	9 (11%)
< 30%	8 (9,8%)
Índice STS	5,4% (3,7-7,735)
Marcapasos antes del TAVI	11 (10,8%)
ACr: aclaramiento de creatinina; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

La mayor parte de los pacientes tenían una función sistólica conservada y todos estaban diagnosticados de EAo grave, con un área valvular indexada media de 0,66 ± 0,17 cm²/m² y unos gradientes aórtico máximo y medio de 74,3 ± 23,7 y 45,6 ± 15,7 mmHg, respectivamente. El 22% de los pacientes presentaba además una IAo al menos de grado moderado (≥ 2).

Características del procedimiento

Las características del procedimiento se presentan en la tabla 3. Se realizó bajo anestesia general y guiado por ecocardiograma transesofágico en la mayoría de los pacientes. El implante fue por vía transfemoral; en el 91,2% de los casos se realizó punción percutánea guiada por escopia y cierre percutáneo.

Tabla 3. Características del procedimiento

Características del procedimiento (N = 102)
Anestesia general	94 (92,1%)
Ecocardiograma transesofágico durante el procedimiento	94 (92,1%)
Acceso transfemoral	102 (100%)
Exposición quirúrgica	8 (7,8%)
Percutáneo	94 (92,1%)
Sistema de cierre Proglide	38 (37,2%)
Sistema de cierre Prostar	56 (54.9%)
Predilatación	20 (19,6%)
Reposición
Parcial	12 (11,8%)
Completa	1 (1%)
Posdilatación	0
Tamaño prótesis
N.º 23	43 (42,1%)
N.º 25	27 (26,5%)
N.º 27	32 (31,4%)

El tamaño de la prótesis se decidía basándose en las medidas del área y del perímetro del anillo realizadas por tomografía computarizada en cada centro. Se realizó predilatación valvular en el 19,6% de los pacientes, y no se hizo posdilatación en ningún paciente.

Antes del implante definitivo fue necesario reposicionar el dispositivo en 12 procedimientos (11,8%) y recapturar completamente la prótesis en una ocasión, por presentar el paciente una insuficiencia periprotésica grave debida a una mala colocación de la prótesis; en este paciente, se implantó de nuevo el mismo dispositivo con éxito.

Resultados del procedimiento

Se pudo implantar la prótesis en 100 pacientes (98%), y en 2 no fue posible por complicaciones vasculares mayores: en un caso por rotura de la arteria iliaca que necesitó intervención quirúrgica (con buena evolución posterior) y en el otro por rotura de la aorta antes de llegar a implantar el dispositivo (finalmente el paciente falleció). En todos los casos en los que se accedió al nivel de la válvula aórtica nativa, el dispositivo fue implantado con éxito.

Tras el implante se observó una reducción significativa de los gradientes transvalvulares, tanto medio como máximo, y del porcentaje de IAo significativa (p < 0,001) (figura 2). En un caso se produjo una fuga periprotésica de grado 2 y no hubo ninguna que fuera más grave. En el caso citado se describe un anillo grande (diámetro medido por tomografía computarizada de 27 mm, valor en los límites superiores de los recomendados por la compañía) y la causa principal de la fuga periprotésica moderada podría ser, por tanto, una escasa sobredimensión de la prótesis con respecto al tamaño del anillo.

Figura 2. Gradientes previos y posteriores al implante.

No hubo ninguna complicación relacionada con una mala posición del dispositivo y solo se produjo una oclusión coronaria tromboembólica durante el procedimiento, que se resolvió rápidamente con tromboaspiración coronaria y angioplastia con balón, sin secuelas mayores (con infarto intraprocedimiento, aunque sin fallecimiento ni empeoramiento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo tras el procedimiento).

Las complicaciones se reportan en la tabla 4. La mortalidad intrahospitalaria fue del 3,9% (4 pacientes). Un paciente, como ya se ha comentado, falleció tras una rotura de aorta antes de llegar a implantar el dispositivo. Este paciente tenía aorta en porcelana y el ecocardiograma transesofágico realizado durante el procedimiento mostró placas ulceradas en la pared aórtica. El segundo paciente falleció por shock cardiogénico al cuarto día de ingreso; presentaba disfunción ventricular y bloqueo de la rama izquierda previos al implante de la prótesis, pero no presentó complicaciones durante el procedimiento. Un tercer paciente sufrió un ictus isquémico periprocedimiento, tuvo un ingreso prolongado y finalmente falleció el día 74 de ingreso por una infección nosocomial. Y el cuarto paciente, con antecedentes de insuficiencia hepática, presentó fracaso hepático con inestabilidad hemodinámica y falleció en los primeros 30 días tras la intervención.

Tabla 4. Resultados del procedimiento

Resultados del procedimiento (criterios VARCS2) (N = 102)
Éxito del implante	100 (98%)
Estancia hospitalaria (días)
Media	12,8 ± 16,5
Mediana	8,5 ± 4,5
Mala posición del dispositivo	0
Migración	0
Embolización	0
Valve-in-valve	0
Oclusión coronaria	1 (1%)
Insuficiencia aórtica periprotésica (grado)
0	81 (79,4%)
1	20 (19,6%)
2	1 (1%)
3	0
Mortalidad intrahospitalaria	4 (3,9%)
Ictus	3 (2,9%)
Invalidante	2 (1,9%)
No invalidante	1 (1%)
Sangrado	5 (4,9%)
Peligroso para la vida	3 (2,9%)
Mayor	1 (1%)
Menor	1 (1%)
Fracaso renal
Estadio 2	5 (4,9%)
Estadio 3	2 (2%)
Complicaciones vasculares	11 (10,8%)
Mayores	4 (3,9%)
Menores	7 (6,9%)
Conversión a cirugía abierta	1 (1%)
Implante de marcapasos definitivo	33 (36,3%)
Parámetro combinado de eficacia	95 (93,1%)
Parámetro combinado de seguridad	92 (90,2%)
VARC2: Valve Academic Research Consortium 2.

La tasa de ictus periprocedimiento fue del 2,9% y la de complicaciones vasculares mayores fue del 3,9%. Hubo 2 roturas de aorta con taponamiento cardiaco, en un caso con fallecimiento del paciente y en el otro con conversión a esternotomía y cirugía, y con buena evolución posterior. Las otras 2 complicaciones mayores fueron una rotura de la arteria iliaca y un hematoma retroperitoneal que necesitaron intervención, con buena evolución.

La tasa de éxito del implante, definido según los criterios del Valve Academic Research Consortium 2, fue del 93,1% (95 de los 102 pacientes incluidos), ya que 4 pacientes fallecieron, en un paciente no se llegó a implantar la prótesis por una complicación vascular mayor, un paciente presentaba un gradiente medio > 20 mmHg tras el implante y un paciente presentaba IAo moderada. El parámetro combinado de seguridad temprana (hasta el alta hospitalaria) se alcanzó en el 90,2% de los casos (92 de los 102 pacientes incluidos).

Se implantó marcapasos definitivo antes del alta en 33 pacientes de los 91 que no portaban marcapasos antes de la intervención (36,3%).

Seguimiento

De los 92 pacientes que alcanzaron el parámetro combinado de seguridad temprana, fue posible analizar los resultados a los 3 años de seguimiento de 57 (62%), con una edad media de 80 ± 6 años y una mediana de seguimiento de 37 meses (22-47).

La mortalidad al año fue del 10,5% (6 pacientes). Dos pacientes fallecieron por endocarditis: en un caso sobre válvula mitral (paciente con insuficiencia mitral grave orgánica previa al TAVI) a los 10 meses del procedimiento y en el otro sobre prótesis aórtica a los 3 meses del implante. Los restantes 4 pacientes fallecieron por causas no cardiovasculares (1 por encefalopatía metabólica y 3 por sepsis de otro origen). La mortalidad a los 3 años fue del 35,1% (20 pacientes): 6 pacientes (10,5% del total) por causa cardiovascular, 10 por causa no cardiovascular y 4 por causa desconocida.

En cuanto a los parámetros ecocardiográficos, se observó la persistencia de los buenos resultados a largo plazo, sin variaciones significativas en los gradientes valvulares posteriores al TAVI (gradiente medio de 12 ± 9,3 mmHg al alta frente a 12,4 ± 6,8 mmHg a los 3 años; gradiente máximo de 22 ± 19,5 mmHg al alta frente a 24,5 ± 13,2 mmHg a los 3 años). Sin embargo, se detectó trombosis protésica en 2 pacientes (3,5%), diagnosticados ambos en un control ecocardiográfico habitual, sin eventos clínicos asociados. En un caso fue una trombosis precoz, a los 2 meses del implante de la prótesis, en un paciente de 87 años, con disfunción ventricular grave e implante de una Lotus n.º 27, en tratamiento al alta con doble antiagregación. En el otro caso fue una trombosis muy tardía, a los 46 meses tras el implante de la prótesis, en un paciente de 71 años, con disfunción ventricular moderada y Lotus n.º 23. Ambos pacientes mejoraron con tratamiento anticoagulante. En el seguimiento no hubo ningún caso de insuficiencia aórtica periprotésica de grado > 1 y ningún paciente precisó una nueva intervención.

DISCUSIÓN

Este estudio es el primero que reporta los resultados en la vida real del implante de la prótesis Lotus (Boston Scientific) en la Península Ibérica, y son comparables a los publicados en otros estudios y registros previos (tabla 5)17^-23, en particular a los del estudio RESPOND23. Destacan la escasa tasa de insuficiencia periprotésica (1% moderada y 0% grave), la ausencia de complicaciones derivadas del mal posicionamiento de la prótesis y la no necesidad de posdilatación a pesar de una proporción baja de predilatación. Estos resultados se obtienen esencialmente gracias a 3 factores:

 

Tabla 5. Estudios publicados sobre la prótesis Lotus

Serie	N.º pacientes	Éxito del implante	Mortalidad	Insuficiencia aórtica periprotésica ≥ 2	Marcapasos
Reprise II17,18	120	100%	4,2%	1%	28,6%
Rampat et al.19	228	99,1%	1,8%	0,8%	31,8%
De Backer et al.20	154	100%	1,9%	0,6%	27,9%
Wöhrle et al.21	26	100%	0	0	26,9%
RESPOND23	1.014	98,1%	2,9%	0,3%	34,6%
Serie actual	102	98%	3,9%	1%	36,3%

 

La mortalidad intrahospitalaria de nuestra población (3,9%) es parecida a la del Reprise II15 y algo mayor que la del principal registro publicado hasta la fecha, con 1014 pacientes incluidos: el estudio RESPOND23. Los resultados, sin embargo, son difícilmente comparables por diferencias tanto en las poblaciones incluidas, en particular la del estudio Reprise II, que es una población de alto riego, como en los centros reclutadores, ya que en el estudio RESPOND participaron centros con una gran experiencia en el implante de la prótesis Lotus. La población incluida en nuestro registro es de riesgo intermedio (índice STS del 4-8%), comparable con la del PARTNER 26, y la mortalidad por cualquier causa encontrada en nuestro estudio es igual a la reportada en dicho estudio (3,9% a los 30 días). Si se considera la importancia de la curva de aprendizaje cuando se analizan los resultados de dispositivos de reciente introducción, y que en nuestro registro se incluye algún centro con menos de 10 casos de experiencia, la mortalidad intrahospitalaria puede calificarse como relativamente baja. En nuestra serie, la mortalidad por causa cardiovascular fue del 3%.

Una de las ventajas de este dispositivo es que asegura la estabilidad hemodinámica del paciente durante todo el procedimiento. Por una parte, no precisa sobreestimulación para su implante. En segundo lugar, las valvas comienzan a funcionar de manera muy precoz, antes de que la válvula se acorte, puesto que están adheridas a la porción más distal del dispositivo, con lo que se evitan periodos de hipotensión. En tercer lugar, con cierta frecuencia puede implantarse directamente, sin predilatación, ya que tiene una gran fuerza radial. En nuestro registro, de hecho, se realizó predilatación solo en el 19,6% de los pacientes, menos que en el estudio RESPOND (53,9%).

La incidencia de IAo periprotésica significativa (grado ≥ 2) fue muy baja, con resultados también parecidos a los de estudios previos con Lotus (tabla 5). Solo en un paciente se observó insuficiencia periprotésica moderada y en ningún caso fue grave. La IAo periprotésica moderada-grave (grado ≥ 2) se ha asociado a peores resultados tras un TAVI, con aumento de la mortalidad a corto y largo plazo9^-12. En el estudio PARTNER 2 se observó, a los 30 días, una incidencia de IAo periprotésica moderada-grave del 3,7%, y la mortalidad a los 2 años en estos pacientes fue mayor que en aquellos con insuficiencia periprotésica de grado 0-1 (p < 0,001)6. Tanto en el seguimiento realizado en nuestro registro como en el seguimiento al año del estudio Reprise II, se ha observado que los resultados encontrados en los primeros 30 días se mantienen en el tiempo, persistiendo baja la incidencia de insuficiencia periprotésica significativa también al año18. La posibilidad de reposicionar y recuperar el dispositivo antes del implante permite reducir también otras complicaciones relacionadas con una mala posición de la válvula. En nuestra población no hubo ningún caso de embolización del dispositivo y en ningún paciente fue necesario el implante de una nueva prótesis dentro de otra (valve-in-valve), lo que aumenta, por tanto, la seguridad del procedimiento.

La incidencia de accidentes cerebrovasculares en nuestro registro ha sido del 2,9% (3 pacientes, de los cuales 2 presentaron un ictus invalidante), parecida a la encontrada en el estudio RESPOND23 (total de ictus: 3%; ictus invalidante: 2,2%), aunque la ausencia de un estudio neurológico sistemático antes y después del procedimiento, así como de un comité de adjudicación de eventos, no permite sacar conclusiones definitivas ni comparar la incidencia de esta complicación en nuestro registro con la de otros estudios.

La tasa de complicaciones vasculares mayores no es diferente de la publicada en otras series y con otros dispositivos.

La asignatura pendiente en las prótesis Lotus sigue siendo la incidencia de implante de marcapasos definitivo. Como en estudios previos, la necesidad de marcapasos definitivo ronda el 30% de los casos y la causa no está todavía clara. Se han estudiado varios factores que podrían estar relacionados con esta complicación. En el Reprise II se indicó como principal factor predictor independiente de marcapasos el sobreestiramiento , definido como una relación entre el área teórica de la prótesis dividida entre el área del anillo o del tracto de salida del ventrículo izquierdo medidos por tomografía computarizada ≥10%21. Esto, junto con el hallazgo de una mayor incidencia de implante de marcapasos con algunas prótesis autoexpandibles24 y en los casos de implantes más profundos de los dispositivos25, hace pensar que el desarrollo de alteraciones de la conducción podría relacionarse con un excesivo estrés mecánico en zonas de paso del sistema de conducción, como puede ser la unión mitroaórtica26, y que posiblemente una mejor elección del tamaño de la prótesis de acuerdo con los datos de la tomografía computarizada, una modificación de la técnica para implantar la válvula con menor profundidad y la introducción en el mercado de la prótesis LOTUS Edge podrían reducir la incidencia de esta complicación. En comparación con la generación anterior del sistema valvular Lotus, LOTUS Edge es más sencillo de colocar, con un catéter más flexible y fácil de seguir. La tecnología de despliegue Depth Guard y los marcadores radioopacos añadidos contribuyen a simplificar el despliegue. La tecnología Depth Guard ha sido diseñada para minimizar la profundidad del implante de la prótesis valvular, reduciendo así la interacción con el infundíbulo ventricular izquierdo. Esta reducción del contacto con el infundíbulo ventricular izquierdo tiene como objetivo reducir las tasas de necesidad de marcapasos definitivo.

Para terminar, son muy interesantes los resultados ya publicados del estudio REPRISE III, que ha comparado de forma aleatorizada la prótesis Lotus con la prótesis valvular aórtica autoexpandible CoreValve (Medtronic, Estados Unidos)27. Los resultados disponibles confirman los de nuestro registro en cuanto a seguridad y eficacia de la prótesis Lotus, y no ha habido diferencias significativas a los 2 años en cuanto a las incidencias de mortalidad y de ictus con respecto a CoreValve. Además, en línea con nuestros resultados, se ha observado una menor incidencia de IAo periprotésica moderada-grave con Lotus a los 2 años (0,3% con Lotus frente a 3,8% con CoreValve; p < 0,01), así como de embolización del dispositivo (0,0% con Lotus frente a 2,0% con CoreValve; p < 0,01), pero con una mayor necesidad de implante de marcapasos (41,7% con Lotus frente a 26,1% con CoreValve; p < 0,01) y una mayor incidencia de trombosis protésica en el seguimiento a largo plazo, que tanto en nuestro registro como en el estudio REPRISE III ronda el 3%.

Limitaciones

Las limitaciones principales probablemente sean la ausencia de grupo de comparación y la pérdida de un porcentaje no despreciable de pacientes en el seguimiento, debido a que el objetivo inicial y principal del estudio fue evaluar los resultados intrahospitalarios del implante de la prótesis. En segundo lugar, el dispositivo que se encuentra actualmente disponible es el LOTUS Edge, que conserva las ventajas del Lotus original, con mejorías en el catéter y en el sistema de liberación. Y por último, otra limitación es la falta de un protocolo común predefinido para la inclusión de pacientes y para la recogida de los resultados, aunque esta fuera prospectiva en cada centro.

CONCLUSIONES

Se trata del primer estudio que describe los datos de seguridad y funcionamiento de la prótesis Lotus en España y Portugal. Nuestros resultados confirman los obtenidos en estudios previos, e indican que la prótesis Lotus es una alternativa eficaz y segura para pacientes con EAo grave sintomática. En particular, se describe una muy baja incidencia de IAo periprotésica tras el implante, a costa de un alta incidencia de necesidad de marcapasos.

CONFLICTO DE INTERESES

R. Moreno es editor asociado de REC: Interventional Cardiology; se ha seguido el procedimiento editorial establecido en REC: Publications para garantizar la gestión imparcial del manuscrito. R. Moreno es también proctor de Boston Scientific.

 

 

BIBLIOGRAFÍA