Armazones vasculares bioabsorbibles en la práctica habitual: resultados a largo plazo

INTRODUCCIÓN

Los armazones vasculares bioabsorbibles (AVB) liberadores de fármacos se presentaron inicialmente como un avance tecnológico para superar las limitaciones y los efectos adversos asociados al stent metálico permanente, sobre todo el desarrollo de neoateroesclerosis, que conlleva riesgo de trombosis (0,2% por año) y de revascularización secundaria (2-3% por año)1^-3.

La implantación de un AVB era un enfoque innovador del tratamiento de la ateroesclerosis coronaria, que libera a la arteria de una jaula metálica permanente y permite restaurar la arquitectura del vaso, conservando incluso su motilidad parietal y su respuesta a estímulos generados por el flujo coronario (shear stress). Entre los numerosos dispositivos AVB que se han desarrollado, el Absorb (Abbott Vascular, EE.UU.), un andamio polimérico con un grosor de strut de 157 µm que libera everolimus, fue uno de los primeros en comercializarse en España, y contó con varios ensayos clínicos aleatorizados4^-8. Los excelentes resultados iniciales motivaron un amplio uso de este dispositivo para diversas indicaciones clínicas9^,10. El AVB Absorb fue aprobado por la Food and Drug Administration y obtuvo la marca CE en enero de 201111.

Sin embargo, a raíz de un estudio iniciado por el grupo de investigación AIDA12^,13, los datos a medio y largo plazo sobre Absorb fueron decepcionantes, ya que mostraron una tasa más alta de trombosis tardía del armazón en comparación con XIENCE (Abbott Vascular, EE.UU.) (3,5 frente a 0,9%; hazard ratio [HR] = 3,87; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,78-8,42; p < 0,001), un stent metálico farmacoactivo (SFA) que libera everolimus14^,15. Posteriormente, el fabricante del AVB Absorb detuvo la producción del dispositivo y, de acuerdo con la agencia europea reguladora, lo retiró del mercado; no obstante, algunos de estos dispositivos están aprobados y permanecen disponibles para su empleo en Europa16.

Debido a que el uso del AVB Absorb fue amplio en distintos escenarios clínicos durante la fase inicial de su comercialización, hace más de 7 años, hoy se dispone de seguimientos a largo plazo. El objetivo del presente estudio es describir la incidencia de eventos adversos a largo plazo en una serie de pacientes a los que se implantó un AVB Absorb en diferentes escenarios clínicos de nuestro registro multicéntrico17.

MÉTODOS

Población, diseño y definiciones

Se analizan los casos en que se realizó una angioplastia coronaria transluminal percutánea con al menos un AVB Absorb, entre mayo de 2012 y diciembre de 2016, en 3 hospitales17. El implante se realizó según el criterio del cardiólogo intervencionista responsable del cateterismo.

El objetivo primario compuesto del estudio fue la incidencia de fracaso del vaso diana, un evento compuesto de revascularización del vaso diana, infarto agudo de miocardio (IAM) por el vaso diana y muerte cardiaca. El objetivo secundario fue la incidencia del objetivo clínico global, que incluye los siguientes eventos adversos: muerte por cualquier causa, infarto de miocardio y todas las nuevas revascularizaciones coronarias (incluyendo las de vasos no diana).

Se revisó el registro de la unidad de cardiología intervencionista de nuestra red hospitalaria (revisión periódica cada 6-12 meses en la consulta de seguimiento de la unidad de cardiología intervencionista o por el cardiólogo del área sanitaria) y se completó el seguimiento por teléfono.

Análisis estadístico

Los resultados se expresan como media ± desviación estándar para las variables cuantitativas y como porcentajes para las cualitativas. Los pacientes también se agruparon según tuvieran fracaso del vaso coronario diana o no; los promedios entre grupos se compararon mediante la prueba t de Student, y los porcentajes mediante la prueba de χ2. Se realizó un análisis de Kaplan-Meier para estimar la probabilidad de supervivencia libre de fracaso del vaso diana, así como de trombosis y de reestenosis del AVB. Finalmente, mediante regresión de Cox multivariable se analizó la relación de función de supervivencia ajustada por distintas variables definidas a priori: sexo, edad, factores de riesgo cardiovascular, antecedentes médicos, presentación clínica, tamaño y longitud del AVB implantado, solapamiento de al menos 2 AVB y uso de imagen intracoronaria (tomografía de coherencia óptica [OCT] o ecocardiografía intravascular [IVUS]). El nivel de significación estadística para todas las pruebas fue p ≤ 0,05 bilateral. Los datos se analizaron con el programa Stata IC 14 (StataCorp, EE.UU.).

RESULTADOS

Población del estudio

Se incluyeron 213 pacientes consecutivos que recibieron el implante de al menos 1 AVB Absorb entre mayo de 2012 y diciembre de 2016. En la tabla 1 se detallan las características clínicas basales. La mayoría de los participantes fueron varones (75,12%), con una edad media de 61,40 ± 12,74 años y con alta prevalencia de dislipemia (62,44%) y tabaquismo (65,26%). El 23,94% tenían diabetes mellitus y el 21,60% antecedentes de intervencionismo coronario percutáneo. La presentación clínica más frecuente en el momento de la inclusión fue el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (53,52%).

Tabla 1. Características clínicas basales de los pacientes y diferencias según la presencia del objetivo primario

Procedimiento índice de implante del armazón vascular bioabsorbible

En la tabla 2 se especifican las características del procedimiento índice de los pacientes. Se trataron 233 lesiones coronarias, con un promedio de 1,3 ± 0,3 lesiones por paciente. El implante fue exitoso en el 99,5% de los casos y resultó fallido en 1 paciente por la dificultad para progresar el dispositivo a través de la lesión, que requirió el implante de un SFA, por lo que se excluyó del análisis. Se realizó predilatación en el 89,3% de los casos y posdilatación en el 33,5%. Se empleó imagen intracoronaria (OCT o IVUS) para optimizar el implante del AVB en 86 pacientes (40,38%).

Tabla 2. Características del procedimiento índice y tratamiento

Seguimiento clínico

La mediana de seguimiento fue de 44 meses [28 meses], con un tiempo mínimo inferior a 1 mes. El objetivo primario compuesto de incidencia de fracaso del vaso diana fue del 6,57% a los 24 meses (tabla 3) y del 7,98% al final del seguimiento. En la figura 1 se muestra la curva de supervivencia libre de fracaso del vaso diana; a los 48 meses fue de 0,92 (IC95%, 0,87-0,95; p = 0,02 ). Respecto al objetivo secundario, la incidencia global fue del 11,74% a los 24 meses (tabla 3) y del 17,84% al final del seguimiento.

Tabla 3. Eventos adversos hasta los 2 años de seguimiento

Figura 1. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para fracaso del vaso diana.

La figura 2 muestra la incidencia de todos los eventos adversos según el momento de presentación. Respecto al objetivo primario, hubo 3 (1,41%) casos de muerte cardiaca, 4 (1,87%) de IAM por el vaso diana y 14 (6,57%) de revascularización del vaso diana. Respecto al objetivo secundario, hubo 7 (3,29%) casos de muerte por cualquier causa, 7 (3,29%) de IAM y 31 (14,56%) de cualquier revascularización coronaria. Finalmente, en cuanto al dispositivo, hubo 6 (2,81%) casos de trombosis (definitiva, probable y posible), todos en los primeros 12 meses. La doble terapia antiagregante plaquetaria se mantuvo al menos durante 12 meses en 157 (73,7%) pacientes, y 1 paciente con trombosis definitiva tardía recibió terapia antitrombótica doble (acenocumarol y clopidogrel). Asimismo, hubo 10 (4,69%) casos de reestenosis del AVB, que se produjeron en los primeros 48 meses de seguimiento (figura 3).

Figura 2. Gráfica de barras de eventos adversos según el tiempo de presentación tras el procedimiento índice. AVB: armazón vascular bioabsorbible; IAM: infarto agudo de miocardio.

Figura 3. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para reestenosis y trom­bosis del armazón vascular bioabsorbible.

Los pacientes con fracaso del vaso diana tuvieron mayor prevalencia de enfermedad cerebrovascular (17,65 frente a 3,06%; p = 0,01), anticoagulación oral crónica (17,65 frente a 3,57%; p = 0,01) y cirugía de revascularización coronaria previa (11,76 frente a 2,55%; p = 0,04). Asimismo, hubo una tendencia hacia una mayor prevalencia de diabetes mellitus en este grupo (41,18 frente a 22,45%; p = 0,06) (tabla 1).

En el análisis de regresión de Cox multivariable, el antecedente de diabetes mellitus (HR = 1,72; IC95%, 1,01-2,95; p = 0,05) y la anticoagulación oral crónica (HR = 5,71; IC95%, 1,12-28,94; p = 0,04) se identificaron como factores de riesgo para fracaso del vaso diana durante el seguimiento. Por otro lado, el uso de imagen intracoronaria (OCT o IVUS) durante el implante del AVB tuvo una clara tendencia a la significación como factor protector (HR = 0,33; IC95%, 0,10-1,07; p = 0,06) (tabla 4).

Tabla 4. Factores asociados con fracaso del vaso diana: análisis de regresión de Cox

DISCUSIÓN

En el presente estudio se analizó una serie consecutiva de pacientes que recibió el implante de al menos 1 AVB en un entorno de alto volumen y en condiciones de vida real. El objetivo primario compuesto de fracaso del vaso diana y el objetivo secundario compuesto clínico global fueron comparables a lo observado en algunos ensayos clínicos aleatorizados previos de intervencionismo coronario percutáneo18^-22.

Respecto al ensayo clínico AIDA20, destaca la menor incidencia de IAM por fracaso del vaso diana en nuestra serie. Las características clínicas basales y la presentación clínica de los pacientes de nuestro estudio fueron similares a las de la población del ensayo clínico AIDA, pero respecto al procedimiento índice destaca un menor uso de posdilatación en nuestra serie. Se ha descrito que la posdilatación no aporta un beneficio adicional al implante de un AVB en el escenario clínico de un síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST, y además, en caso de ser excesiva, podría incluso resultar deletérea al desestructurar o romper un armazón que no es metálico23. A pesar de ello, el registro GHOST-EU24 demostró que la estrategia de PSP (predilatación, dimensionamiento y posdilatación) fue un predictor de eventos cardiovasculares.

La selección apropiada de la lesión desempeña un papel crucial para el rendimiento clínico del AVB. La mayoría de los pacientes de esta serie presentaban síndrome coronario agudo. Es plausible que los pacientes con IAM puedan obtener un mayor beneficio del tratamiento con AVB18. Primero, los pacientes con síndrome coronario agudo (con o sin elevación del segmento ST) suelen tener un trombo visible más a menudo en los segmentos proximales y una morfología de la lesión menos compleja, con placas de fibroateroma de capa fina, así como menos lesiones calcificadas. Segundo, la terapia antitrombótica agresiva tras un síndrome coronario agudo puede mitigar la incidencia de complicaciones trombóticas.

Trombosis del armazón vascular bioabsorbible

Algunos estudios han detectado un aumento en la incidencia de trombosis de los AVB respecto a los SFA de nueva generación25^,26, sobre todo en su uso fuera de indicación27. En nuestra serie, la trombosis del dispositivo definitiva o probable ocurrió en un porcentaje similar al previamente descrito12. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la trombosis del AVB, incluidos la disección del borde, la fractura de struts, la malaposición y el tamaño insuficiente del AVB28. En nuestra serie hubo 2 casos de trombosis definitiva subaguda, y en la coronariografía se comprobó mediante OCT la presencia de algún mecanismo estructural (infraexpansión o malaposición) que lo favoreció. La presentación temprana en el seguimiento es acorde con lo descrito previamente29.

Asimismo, identificamos que el uso de imagen intracoronaria (OCT o IVUS) durante el implante del AVB tuvo una clara tendencia a la significación para ser un factor protector del fracaso del vaso coronario diana, como demostraron Caixeta et al.30 en un registro internacional de 1.933 pacientes. La optimización del implante con técnicas de imagen intracoronaria que aseguren la correcta aposición del AVB, la ausencia de infraexpansión y la adecuada cobertura de la lesión es una recomendación apropiada31.

Probablemente el principal inconveniente del AVB Absorb sea el grosor y la anchura de los struts (157 × 190,5 µm en los AVB de 2,5 y 3,0 mm, y 157 × 216 µm en el de 3,5 mm), lo cual podría hacer que este dispositivo sea más trombogénico, en especial cuando la aposición no es adecuada o la expansión no es completa. En la actualidad, los stents ultrafinos farmacoactivos (struts de grosor < 70 µm) han reducido el riesgo a 1 año de fracaso de lesión diana en comparación con los SFA contemporáneos de segunda generación, gracias a un menor número de IAM y de trombosis del stent32. En relación con ello, el AVB MeRes100 (Meril Life Sciences Pvt. Ltd., India), liberador de sirolimus y con un menor grosor de strut (100 µm), ha demostrado eficacia sostenida y seguridad en el seguimiento a 2 y 3 años33.

La resistencia a la terapia antiplaquetaria también puede ser una causa importante de trombosis del AVB34. Tanto el ácido acetilsalicílico como el clopidogrel son fármacos antiplaquetarios eficaces para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares, pero su eficacia clínica varía entre individuos35. En nuestra serie, la mayoría de los pacientes mantuvieron una doble terapia antiagregante plaquetaria al menos durante 12 meses, y hubo 1 caso de trombosis tardía con terapia antitrombótica doble (acenocumarol y clopidogrel). Este último paciente, debido a su alto riesgo hemorrágico, recibió terapia antiagregante plaquetaria doble durante los primeros 3 meses; desconocemos el cociente internacional normalizado en el momento de la complicación y no descartamos la posibilidad de resistencia al fármaco antiplaquetario. No obstante, la potencial asociación entre la trombosis del AVB y la anticoagulación oral se ha descrito previamente36. Sabemos que la elección y la duración de la terapia antiplaquetaria tras el implante del AVB Absorb resultó difícil37, en particular en los pacientes anticoagulados, porque constituyen una población con comorbilidad y riesgo cardiovascular elevado. Nuestros datos apuntan a que el implante del AVB Absorb en pacientes con alto riesgo de hemorragia (incluidos los anticoagulados) probablemente deba ser desaconsejado, de acuerdo con el documento de consenso de la Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Europea para Cirugía Cardiotorácica, que no recomienda el uso del AVB Absorb en los pacientes que no toleran una duración prolongada de doble antiagregación plaquetaria o que requieren anticoagulación oral16.

Reestenosis del armazón vascular bioabsorbible

La causa más frecuente de revascularización de la lesión diana fue la reestenosis del stent en los primeros 48 meses de seguimiento. Los mecanismos implicados en la reestenosis de los dispositivos vasculares bioabsorbibles que pueden concurrir en un mismo paciente son diversos38^,39. Su menor fuerza radial intrínseca y su posible desestructuración con un implante agresivo pueden explicar algunas recurrencias precoces. En este estudio, el implante agresivo fue poco frecuente, ya que se realizó posdilatación con un balón de hasta 0,5 mm más que el AVB solo en el 9,86% de los casos. Además, la posdilatación no se asoció a reestenosis durante el seguimiento. También se ha postulado que la reabsorción lenta del dispositivo en estudio puede asociarse a una alteración espacial importante, con pérdida de alineamiento de sus elementos estructurales, lo que favorece la reestenosis40^,41. La desaparición completa de los AVB de la pared vascular no se consigue hasta pasados aproximadamente 3 años6, y la gran mayoría de los casos de reestenosis del dispositivo sucedieron en los primeros 2 años de seguimiento.

Los resultados de nuestro estudio también demuestran una asociación entre los antecedentes de diabetes mellitus y anticoagulación oral crónica y el desarrollo de fracaso del vaso diana. Se sabe que dichos antecedentes elevan la morbimortalidad cardiovascular, y que las puntuaciones de las escalas CHADS₂ y CHA₂DS₂-VASc pueden utilizarse para estimar el riesgo de eventos clínicos adversos en los pacientes con síndrome coronario agudo42. En este sentido, los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, anticoagulación oral crónica y enfermedad coronaria parten de una puntuación CHA₂DS₂-VASc de 4, es decir, de alto riesgo para eventos clínicos adversos.

Limitaciones

El sesgo de selección fue inevitable porque, según el criterio del operador, la valoración clínica que pudo influir en la decisión de implantar un AVB podría no deducirse de la base de datos, lo cual es un problema habitual en estudios observacionales de esta naturaleza. No obstante, el estudio refleja un enfoque pragmático del uso de este dispositivo en la vida real.

CONCLUSIONES

En esta serie de pacientes en los que se implantó el AVB Absorb, el objetivo compuesto de fracaso del vaso diana y el objetivo compuesto clínico global fueron comparables a lo previamente descrito en los ensayos clínicos aleatorizados. Los eventos adversos fueron más frecuentes los primeros 2 años de seguimiento, en caso de mayor comorbilidad cardiovascular y sin imagen intracoronaria (OCT o IVUS) durante el implante. Aunque el AVB investigado ya no está comercialmente disponible, hay otros dispositivos bioabsorbibles en diversas etapas de desarrollo16.

FINANCIACIÓN

R. Mori-Junco recibió el training grant 2018 de la Sociedad Europea de Cardiología (APP000019660). L. Furuya-Kanamori recibe financiación del Australian National Health and Medical Research Council Early Career Fellowships (APP1158469).

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran la ausencia de conflicto de intereses.

BIBLIOGRAFÍA