La angioplastia coronaria percutánea tardó aproximadamente 30 años, desde la primera experiencia capitaneada por Andreas Gruentzig en 1977, en alcanzar la indicación clase I en las guías de práctica clínica sobre el manejo de la revascularización miocárdica del tronco coronario izquierdo/enfermedad arterial coronaria de 3 vasos y en reemplazar a la cirugía de revascularización coronaria en el manejo de la mayoría de pacientes con enfermedad arterial coronaria. Algo parecido ha ocurrido con el implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI), realizado por primera vez hace 17 años en un paciente de riesgo prohibitivo con estenosis valvular aórtica (EAo) grave, hasta la llegada del ensayo aleatorizado contemporáneo de TAVI comparado con recambio valvular aórtico quirúrgico (SAVR) en una población de bajo riesgo quirúrgico. Ha sido un camino jalonado por importantes avances técnicos en prótesis válvulares cardiacas percutáneas, por la creciente experiencia de los intervencionistas y por ensayos aleatorizados rigurosamente diseñados. De hecho, el TAVI demostró por primera vez ser superior al tratamiento médico en pacientes considerados inoperables1^,2, y confirmó no ser inferior al SAVR en pacientes de riesgo alto3^,4 e intermedio5^,6. De hecho, cuando se realiza por vía transfemoral, el TAVI demostró ser superior al SAVR7. Así que el momento parecía propicio para poner a prueba esta disruptiva tecnología en pacientes de bajo riesgo, que suponen el 80% de los pacientes que hasta la fecha se someten a intervenciones SAVR8^,9.

El ensayo PARTNER 310 es un estudio aleatorizado y multicéntrico que comparó las intervenciones de TAVI y SAVR para el tratamiento de la EAo sintomática grave en pacientes de bajo riesgo quirúrgico (puntuaciones < 4% en la escala de la Society of Thoracic Surgeons [STS]. Este ensayo aleatorizó a 1.000 pacientes de bajo riesgo (puntuación media en la escala STS del 1,9%) de 71 centros (el 98% de los pacientes se inscribieron en los Estados Unidos) a someterse a TAVI transfemoral con la prótesis válvular expandible por balón SAPIEN 3 (Edwards Lifesciences, Irvine, California, Estados Unidos), o a SAVR. El objetivo primario fue un compuesto de mortalidad por cualquier causa, accidente cerebrovascular y rehospitalización por insuficiencia cardiaca al año. El ensayo se diseñó para poner a prueba tanto la no inferioridad (con un margen preespecificado de 6 puntos porcentuales) como la superioridad del TAVI en la población tratada. Se observó un descenso del 46% en el índice del objetivo primario compuesto al cabo de 1 año para TAVI frente a SAVR que cumplió los criterios tanto de no inferioridad (8,5 frente al 15,1%; diferencia absoluta: -6,6%; intervalo de confianza del 95% [IC95%], de -10,8 a -2,5; p < 0,001) como de superioridad (hazard ratio [HR]: 0,54; IC95%, 0,37-0,79; p = 0,001). Aún después de excluir las rehospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, el componente más débil del objetivo compuesto, el TAVI obtuvo mejores resultados que la cirugía (mortalidad o accidente cerebrovascular del 1,8 frente al 4,9%; efecto del tratamiento: 0,36; IC95%, 0,17-0,79). También se valoraron jerárquicamente varios objetivos secundarios preespecificados que arrojaron índices mucho más bajos de accidente cerebrovascular (0,6 frente al 2,4%; p = 0,02), mortalidad o accidente cerebrovasculare (1,0 frente al 3,3%; p = 0,01), hemorragia mayor o con peligro para la vida (3,6 frente al 24,5%; p < 0,001) y fibrilación auricular de nueva aparición (5,0 frente al 39,5%; p < 0,001) en el grupo TAVI. No se observaron diferencias significativas en las fugas paravalvulares (FPV) moderadas o graves (0,8 frente al 0%), en la necesidad de implantar marcapasos permanentes (6,5 frente al 4,0%) ni en las complicaciones vasculares mayores (2,2 frente al 1,5%) entre ambas poblaciones.

Otro estudio aleatorizado realizado en pacientes de bajo riesgo con EAo, el ensayo Evolut Low Risk11, confirmó la no inferioridad del TAVI con una protesis valvular autoexpandible (Evoult R and Pro, Evolut Medtronic Inc., Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos) comparado con la cirugía en el objetivo primario compuesto de mortalidad por cualquier causa o accidente cerebrovascular discapacitante a los 24 meses11. La tasa de incidencia estimada a los 24 meses del objetivo primario fue del 5,3% en el grupo TAVI frente al 6,7% en el grupo quirúrgico (diferencia: –1,4 puntos porcentuales; intervalo creíble bayesiano al 95% para la diferencia: de –4,9 a 2,1; probabilidad posterior de no inferioridad > 0,999). En este estudio, el TAVI no resultó superior a SAVR, aunque arrojó índices numéricamente más bajos para los resultados clínicos más importantes (los resultados principales de ambos estudios se muestran en la tabla 1). En resumen, los pacientes sometidos a TAVI arrojaron tasas de incidencia más bajas de accidentes cerebrovasculares discapacitantes, complicaciones hemorrágicas, daño renal agudo y fibrilación auricular y una tasa de incidencia más alta de FPV moderadas/graves e implante de marcapasos. Aunque una comparativa entre los dos ensayos resulta difícil habida cuenta de las diferencias en el diseño estadístico y objetivos de ambos (algo que supera el objetivo de este manuscrito), sí es importante resaltar que ambos estudios apuntaron en la misma dirección sugiriendo un efecto de clase de TAVI en esta población de bajo riesgo.

Estos estudios son un hito de la cardiología intervencionista y, por ende, de la medicina moderna por dos razones. En primer lugar, porque son el último escalón en la escala de riesgo quirúrgico para TAVI, demostrando de una vez por todas que el abordaje transcatéter de la EAo grave ofrece resultados similares (si no superiores) a los de SAVR con independencia del riesgo quirúrgico. En segundo lugar, y más importante si cabe, porque se trata de los dos primeros ensayos aleatorizados que ponen a prueba el abordaje transcatéter de la EAo en una población más joven con mayor esperanza de vida. La media de edad de la población del estudio fue de 73-74 años, con apenas el 10% de los participantes del estudio con una edad < 65 años en el ensayo PARTNER 3. Antes de la llegada de estos estudios, la media de edad de los pacientes tratados con TAVI estaba por encima de los 80 años (figura 1)8. Centrándonos en el PARTNER 3, en esta población de pacientes más jóvenes y sanos, el grupo de control quirúrgico tuvo muy buenos resultados, arrojando índices de mortalidad a los 30 días de apenas el 1,1% y tasas de accidentes cerebrovasculares discapacitantes a los 30 días del 0,4% (un 2% de accidentes cerebrovasculares no discapacitantes). En cualquier caso, el grupo TAVI arrojó índices de mortalidad a los 30 días todavía más bajos (0,4%) sin tasas de accidentes cerebrovasculares discapacitantes (un 0,6% de accidentes cerebrovasculares no discapacitantes). A este respecto, el índice extremadamente bajo de accidentes cerebrovasculares observado en el grupo TAVI cuestiona la necesidad de un uso rutinario de dispositivos de protección frente a embolias cerebrales. La mortalidad por cualquier causa al cabo de 1 año también fue extremadamente baja en ambos grupos comparado con anteriores ensayos PARTNER. Si analizamos los datos con detenimiento, está claro que casi todas las pocas muertes que se produjeron tuvieron alguna causa cardiaca (observándose una tasa de mortalidad cardiaca del 0,8% en el grupo TAVI frente a un 2% en el grupo SAVR). Este hallazgo es nuevo si lo comparamos con anteriores estudios TAVI en los que la mortalidad cardiaca suponía menos del 60% de las muertes al cabo de 1 año, lo cual, con toda probabilidad, se debe a la menor edad y baja prevalencia de comorbilidades de la población del PARTNER 3.

Figura 1. Mortalidad a 30 días y tasas de accidentes cerebrovasculares en dos importantes ensayos sobre implante transcatéter de prótesis valvular aórtica (TAVI) frente a recambio valvular aórtico quirúrgico (SAVR) en todo el espectro de riesgo quirúrgico. Cabe destacar que la media de edad de la población del estudio se redujo significativamente en los ensayos clínicos PARTNER 3 (PARTNER Low Risk) y Evolut Low Risk.

Otro hallazgo sorprendente de este estudio fue que anteriores problemas del TAVI tales como las complicaciones vasculares, la necesidad de implante de marcapasos y los índices de FPV moderadas/graves fueron tan bajos como los de SAVR. Esto probablemente se deba a los importantísimos avances técnicos de las prótesis valvulares para TAVI de última generación12 (con la llegada de las faldas externas de sellado y un menor calibre de la vaina introductora), a las metódicas valoraciones preoperatorias realizadas mediante tomografía computarizada (reduciéndose, por tanto, el dimensionamiento de la prótesis) y a la mayor experiencia de los intervencionistas (con resultado de implantes más precisos). Este descenso de las complicaciones perioperatorias, sumado a la adopción de abordajes mínimamente invasivos (solo un tercio de las intervenciones TAVI se realizaron bajo anestesia general, y la mayoría ni siquiera precisó de ingreso en la unidad de cuidados intensivos) resultó en hospitalizaciones más cortas para los pacientes TAVI (3,0 frente a 7,0 días) y en índices más altos de altas hospitalarias y autocuidado (el 95,8 frente al 73,1%) comparado con SAVR. Así pues, tanto el estado funcional como la calidad de vida a los 30 días fueron mejores entre pacientes TAVI.

En lo que respecta a los hallazgos ecocardiográficos, aunque la FPV moderada/grave fue similar en los 2 grupos, TAVI arrojó índices mucho más altos de FPV leve que la cirugía (del 28,7% frente al 2,9%). Habría que señalar que se desconoce el impacto que tienen las FPV leves en los resultados a largo plazo de pacientes más jóvenes. Además, los pacientes TAVI presentaban áreas valvulares aórticas medias más bajas y gradientes transvalvulares más altos a los 30 días que los pacientes SAVR (1,7 frente a 1,8 cm² y 12,8 frente a 11,2 mmHg, respectivamente). Este hallazgo no descrito en ninguno de los anteriores ensayos PARTNER probablemente se deba al mayor uso de bioprótesis más grandes en el grupo quirúrgico (el 80% de las prótesis medían ≥ 23 mm). No obstante, todavía está por ver si la mayor área valvular del grupo quirúrgico se traducirá en beneficios hemodinámicos o clínicos en un seguimiento a más largo plazo. Cabe destacar que, en el ensayo Evolut Low Risk, a los 12 meses los pacientes sometidos a TAVI con una prótesis valvular supraanular autoexpandible presentaron gradientes valvulares aórticos más bajos (8,6 frente a 11,2 mmHg) y áreas efectivas del orificio más grandes (2,3 frente a 2,0 cm²) que los pacientes del grupo quirúrgico.

Tabla 1. Resumen de las características basales y resultados de pacientes con estenosis valvular aórtica inscritos en los ensayos aleatorizados PARTNER 3 y Evolut Low Risk

La principal limitación de estos estudios es que el seguimiento a corto plazo no responde a la incógnita de la durabilidad de la prótesis valvular del TAVI, algo de importancia capital cuando tratamos sujetos más jóvenes de bajo riesgo. Sorprende que los datos disponibles a largo plazo (seguimiento de hasta 8 años)13^,14 no parecen revelar signo alguno de deterioro valvular precoz. Aunque esto sigue siendo motivo de preocupación para muchos médicos, hemos de decir que muchas de las bioprótesis quirúrgicas que se utilizan hoy en día en todo el mundo tienen incluso menos datos a largo plazo que los disponibles para las percutaneas. Para abordar esta cuestión, el protocolo del estudio incluye una evaluación anual de hasta 10 años, al menos, después del primer procedimiento, que, finalmente, arrojará luz sobre el rendimiento hemodinámico a largo plazo (en lo que a la disfunción de la válvula bioprotésica y las tasas de fracaso se refiere) de las válvulas cardiacas percutáneas y quirúrgicas. Por si esto fuera poco, un subanálisis mediante angiografía por tomografía computarizada del ensayo PARTNER 3 analizará la disfunción válvula-velos y la trombosis valvular asintomática. Sobre esta cuestión, al cabo de 1 año, cinco pacientes del grupo TAVI y un único paciente del grupo quirúrgico presentaban evidencias indicativas de trombosis valvular.

Cabe destacar que los hallazgos de estos estudios no deben extrapolarse a todos los pacientes con EAo de bajo riesgo quirúrgico. Por ejemplo, los pacientes con válvula aórtica bicúspide, representativos de una porción importante de sujetos más jóvenes con EAo, fueron excluidos del análisis principalmente por problemas relacionados con la presencia de un anillo elíptico o calcificaciones asimétricas de los velos que, posiblemente, acarrearon la expansión excéntrica de la prótesis e índices más altos de FPV y riesgo de rotura anular)15^,16. En un reciente análisis de emparejamiento por puntuación de la propensión del registro STS/TVT, el procedimiento TAVI en válvula bicúspide frente a tricúspide se asoció a un mayor riesgo de lesión aórtica y de conversión a cirugía a corazón abierto (si bien la tasa global fue < 1,0%), aunque la supervivencia a los 30 días y 1 año fue parecida. Llegados a este punto, es necesario realizar un ensayo aleatorizado y dedicado de pacientes con EAo bicúspide. Estos estudios también excluyeron a pacientes con vías transfemorales no aptas, EAo con gradiente y flujo bajos, enfermedad arterial coronaria grave (puntuación en la escala SYNTAX > 32) y ausencia de síntomas17. Por último, los pacientes reclutados fueron intervenidos por operadores experimentados en centros que habitualmente gestionan volúmenes altos de casos. En este sentido, los bajos índices de eventos descritos podrían no ser reproducibles en centros más pequeños con médicos menos experimentados.

Los estudios PARTNER 3 y Evolut Low Risk tendrán profundas implicaciones para la práctica clínica y, con toda probabilidad, generarán una indicación clase I de TAVI, también, en sujetos de bajo riesgo en las guías de práctica clínica internacionales de próxima publicación. Las opciones de tratamiento en pacientes con EAo asintomática grave ya no deberían basarse, solo, en el riesgo quirúrgico sino en consideraciones clínicas y anatómicas y en la propia preferencia de los pacientes. A menos que haya una característica anatómica clara que decante la balanza a favor del procedimiento SAVR (como, por ejemplo, una válvula aórtica bicúspide, una puntuación alta en la escala SYNTAX o un abordaje transfemoral inviable), a partir de ahora cada paciente que vaya a someterse a una intervención SAVR con una válvula bioprotésica, deberá ser informado de la posibilidad de optar por el procedimiento TAVI. Quizá dentro de no mucho tiempo, el implante transcatéter de prótesis valvular aórtica se convierta en el tratamiento preferido para la mayoría de pacientes con EAo y provoque el largamente esperado cambio de paradigma: en lugar de preguntarnos si un paciente es candidato a un procedimiento TAVI, tendremos que justificar que es candidato a la cirugía. Habrá que esperar a los datos de durabilidad a largo plazo, pero parece que la intervención SAVR va camino de convertirse en una especie en peligro de extinción.

CONFLICTO DE INTERESES

G. Tarantini ha recibido remuneración económica por su labor como conferenciante de Edwards Lifesciences, Medtronic, Boston Scientifics, Abbott. L. Nai Fovino no declaró conflicto de interés alguno en relación con este artículo.

BIBLIOGRAFÍA

El ácido acetilsalicílico (AAS) es la piedra angular del tratamiento de pacientes con manifestaciones clínicas de enfermedad coronaria (EC)1. Sin embargo, el alto índice de episodios isquémicos recurrentes a pesar del tratamiento con AAS ha llevado, inevitablemente, a explorar los efectos asociados al uso de terapias antitrombóticas adyuvantes, sobre todo, en entornos de alto riesgo. Entre estas, el uso adyuvante de inhibidores orales del P2Y₁₂ ha demostrado ser fundamental tanto en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) como en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas (ICP) con implante de stent2. La combinación de AAS e inhibidor del P2Y₁₂, también conocido como tratamiento antiagregante plaquetario doble (TAPD), ha sido el tratamiento estándar por excelencia de pacientes con SCA/ICP y forma parte, desde hace casi dos décadas, de las guías clínicas de uso diario3. Clopidogrel es el inhibidor del P2Y₁₂ más usado. A pesar de su eficacia demostrada, varios estudios han revelado una amplia variabilidad en los perfiles individuales de respuesta al clopidogrel, y son muchos los pacientes que sufren efectos inhibitorios plaquetarios no buscados4. Cabe destacar que varios estudios han confirmado que estos sujetos corren, también mayor riesgo de sufrir episodios isquémicos, sobre todo, trombosis del stent5. Esto ha llevado a desarrollar inhibidores del P2Y₁₂ tales como prasugrel y ticagrelor, que se caracterizan por tener un efecto antiagregante plaquetario más potente y fiable2. Comparados con el clopidogrel, ambos agentes han demostrado ser capaces de reducir, ostensiblemente, las re-currencias isquémicas de pacientes que sufren SCA, incluida trombosis del stent, a costa de un mayor riesgo de sangrado2. En ausencia de contraindicaciones, las guías de práctica clínica abogan por el uso de prasugrel o ticagrelor en detrimento de clopidogrel3.

Aunque se han llevado a cabo pocos estudios comparativos directos a gran escala entre prasugrel y ticagrelor, este último parece tener un perfil de seguridad algo más favorable que el prasugrel en lo que a la posibilidad de provocar hemorragias se refiere2. Estas observaciones pueden atribuirse a los distintos perfiles farmacológicos de estos agentes, ya que el ticagrelor es un inhibidor reversible del receptor P2Y₁₂ y el prasugrel un agente irreversible1. Además, en pacientes con SCA, el ticagrelor se asocia a una menor mortalidad cardiovascular que el clopidogrel, un hallazgo que no se ha observado al comparar prasugrel y clopidogrel1. Estos hallazgos se han atribuido, aunque jamás se ha demostrado una relación causal, a efectos del ticagrelor en lugares distintos de su diana terapéutica (como en la inhibición del transportador de nucleósidos equilibrador tipo 1 [ENT-1], que acarrea niveles más altos de adenosina). En líneas generales, estas observaciones, al igual que otros muchos escenarios clínicos de SCA en los que el ticagrelor ha demostrado ser beneficioso, han fomentado el uso de ticagrelor en detrimento del prasugrel. En cualquier caso, sigue preocupando el riesgo hemorrágico asociado a cursos más largos de TAPD de AAS y ticagrelor7. Hemos de dejar constancia, no obstante, de que la ocurrencia de complicaciones hemorrágicas, incluso durante la fase de mantenimiento de TAPD, acarrea importantes implicaciones pronósticos incluida una mayor mortalidad8. Estas observaciones han generado una serie de investigaciones encaminadas a identificar estrategias asociadas a un menor riesgo hemorrágico sin un efecto negativo en la eficacia. Algunas de estas estrategias son acortar la duración del TAPD, ir reduciendo, paulatinamente, el tratamiento antiagregante plaquetario y retirar el AAS9-12. De hecho, la evolución del diseño de los stents nos ofrece ya plataformas (menos trombogénicas) que han posibilitado investigaciones en este campo10.

El uso de estrategias sin AAS post-ICP se ha puesto a prueba prospectivamente en ensayos aleatorizados de pacientes con fibrilación auricular sometidos a ICP y que precisan tratamiento anticoagulante13. Estos estudios han demostrado reiteradamente que retirar el AAS cuanto antes y promover un abordaje de tratamiento antitrombótico doble (principalmente clopidrogrel más un anticoagulante oral) reduce notablemente la tasa de hemorragias sin efecto negativo en la eficacia. En consecuencia, una estrategia de tratamiento antitrombótico doble es lo que se recomienda, hoy en día, tras realizar una ICP13,14. La razón de considerar una estrategia sin AAS en pacientes sometidos a ICP que no precisan tratamiento anticoagulante oral se debe, en buena medida, al muy efectivo grado de inhibición del P2Y₁₂ que se alcanza con ticagrelor15. Cabe destacar que la vía de señalización del receptor P2Y₁₂ juega un papel esencial tanto en la activación plaquetaria como en la amplificación de los procesos trombóticos (figura 1)16. Estudios in vitro también han venido a confirmar que el uso de AAS ofrece efectos farmacodinámicos limitados en presencia de un bloqueo efectivo del receptor P2Y₁₂ (figura 2)17. A la luz de la bien establecida asociación que existe entre el AAS y las hemorragias, sobre todo las gastrointestinales, se ha planteado la hipótesis de que suspender el tratamiento con AAS tras la fase de mayor riesgo trombótico (1-3 meses post-ICP) podría reducir el riesgo de complicaciones hemorrágicas sin efecto negativo alguno sobre la eficacia9. También se ha sugerido que, a la luz del impacto nocivo que ejercen las hemorragias sobre los resultados clínicos, una estrategia sin AAS, mejoraría la eficacia18.

Figura 1. Mecanismos de activación plaquetaria. La activación plaquetaria se inicia mediante agonistas solubles como la trombina, el tromboxano A₂ (TXA₂), la 5-hidroxitriptamina 5-HT), el adenosín difosfato (ADP [mediante interacción con el receptor purinérgico P2Y₁₂) y el adenosín trifosfato (ATP) y mediante ligandos de adhesión como el colágeno y el factor de von Villebrand (vWF). Como consecuencia, la densa secreción granular de los agonistas plaquetarios y la secreción de TXA₂, resultante de la activación de la fosfolipasa A2, amplifican la activación plaquetaria y respuestas asociadas. El receptor purinérgico P2Y₁₂ juega un papel fundamental en la amplificación de la activación plaquetaria, que también se ve apoyado por una señalización de fuera hacia adentro vía integrina αIIbβ3 (el receptor de la glucoproteína IIb/IIIa). De ahí que el bloqueo conjunto de P2Y₁₂ e integrina αIIbβ3 tenga efectos sumativos tanto en la activación plaquetaria como en las respuestas plaquetarias asociadas. 5-HT_2A: receptores 5-HT_2A; GPVI: glucoproteína plaquetaria IV; ON: óxido nítrico; PAR: receptor activado por proteasas; PGI₂: receptor de la prostaciclina; TPα: isoforma α del receptor TXA₂. Adaptado de Capodanno et al9. con permiso de Springer Nature Ltd.

Figura 2. Ante un potente bloqueo del receptor P2Y₁₂, el ácido acetilsalicílico ofrece poca inhibición adicional de la agregación plaqueta- ria. En estos estudios, la agregación plaquetaria se indujo a través de cuatro agonistas plaquetarios distintos: colágeno 0,1–30,0 μg/ml (parte A), adrenalina 0,001–100,0 μmol/l (parte B), antagonista sintético TRAP-6 amida (H-Ser–Phe–Leu–Leu–Arg–Asn–NH2) del receptor activado por la proteasa 1 (PAR1) 0,1–30,0 μmol/l (parte C) y tromboxano A2 miméticó U46619 0,1–30,0 μmol/l en presencia de ácido acetilsalicílico 30,0 μmol/l y/o del metabolito activo de prasugrel (PAM) 3,0 μmol/L (part d). Los datos se expresaron en medias ± desvia- ciones estándar de las respuestas medias calculadas mediante agregometría en microplaca de 96 pocillos en plasma rico en plaquetas obtenido mediante centrifugación de sangre citrada y preparado por cuatro técnicos distintos. *p 0,05 para la diferencia del vehículo mediante análisis de la varianza de dos factores (ANOVA) y prueba post hoc de Bonferroni. †p 0,05 para la diferencia entre PAM y PAM más ácido acetilsalicílico. Los símbolos que aparecen al final de las líneas expresan diferencias en conjuntos o grupos; los que aparecen en puntos determinados expresan diferencias particulares. Adaptado de Capodanno et al9. con permiso de Springer Nature Ltd.

El GLOBAL LEADERS fue un ensayo de superioridad que se llevó a cabo en 15.968 pacientes sometidos a ICP con stents liberadores de biolimus A9 y se diseñó para valorar si un régimen antitrombótico de un mes con AAS y 24 meses con ticagrelor mejoraba el objetivo compuesto de mortalidad por todas las causas o nuevo infarto de miocardio con onda Q frente a un curso convencional, de 12 meses de duración, de TAPD, seguido de monoterapia con AAS19. En cualquier caso, y a pesar de que se observó una cierta tendencia hacia un beneficio de la monoterapia con inhibidores del P2Y₁₂, el ensayo no logró cumplir su objetivo primario (una estrategia experimental del 3,81% frente a una estrategia de referencia del 4,37%; razón de tasas de incidencia 0,87; IC95% 0,75-1,01; p = 0,073). Tampoco se observó diferencia alguna en el objetivo de seguridad de hemorragias tipo 3 o 5 según los criterios establecidos por el Bleeding Academic Research Consortium (BARC). Antes de interpretar el ensayo GLOBAL LEADERS, merece la pena hacer unas cuantas consideraciones. En primer lugar, se trata de uno de los estudios más extensos jamás llevado a cabo sobre ICP con una nueva plataforma de stent farmacoactivo y aunque no cumplió su objetivo primario, no hubo ninguna señal de alerta asociada a una retirada precoz (un mes después de la ICP) del AAS. Estas observaciones avalan otros estudios que se están llevando a cabo en la actualidad y que evalúan estrategias sin AAS post-ICP y apoyan los hallazgos de las investigaciones farmacodinámicas sobre la eficacia mantenida que ofrece la monoterapia con inhibidores del P2Y₁₂. También vale la pena reseñar que a los 12 meses, se observó una diferencia relevante desde el punto de vista estadístico entre los grupos. Diferencia que no se mantuvo tras 2 años de seguimiento. Conviene destacar que, durante el primer año del ensayo, se llevó a cabo una comparativa entre 2 regímenes TAPD durante el primer mes, seguido de o bien monoterapia con ticagrelor o bien TAPD hasta completar el año. En cambio, entre los meses 12 y 24, una comparativa llevada a cabo entre ticagrelor y AAS no arrojó diferencia alguna y terminó por diluir el efecto global del tratamiento de la estrategia experimental. Se sugirió también como posible factor contribuyente una menor adhesión al tratamiento aleatorizado. De hecho, un estudio con una muestra más grande probablemente hubiese sido lo suficientemente relevante desde el punto de vista estadístico y se hubiese mostrado favorable a la monoterapia con inhibidores del P2Y₁₂ a los 2 años. En segundo lugar, la inclusión de pacientes con EC estable (el 53% de la población total del estudio) quizá ha podido diluir el posible beneficio del estudio. De hecho, se observó una interacción significativa favorable a los pacientes con SCA, para las hemorragias tipo 3 o 5 según los criterios del BARC (p = 0,007). Es más, ampliar el estudio hasta los 24 meses e incluir pacientes con EC estable sin beneficios establecidos derivados del uso de ticagrelor podría explicar la falta de diferencias observada en el objetivo primario de seguridad de hemorragias. En tercer lugar, es discutible si el objetivo primario (mortalidad por todas las causas e infarto de miocardio con onda Q) elegido para este estudio fue, o no, demasiado ambicioso. Aunque la selección de estos objetivos se hizo específicamente para facilitar la evaluación de episodios, la inclusión de otros objetivos tradicionales habría facilitado, más si cabe, la detección de diferencias entre los distintos grupos de tratamiento. Si bien en este ensayo no se adjudicaron recurrencias isquémicas no mortales ni episodios hemorrágicos, el estudio GLASSY valorará la superioridad de la estrategia de tratamiento experimental sobre el tratamiento estándar en más de 7.000 pacientes en un objetivo compuesto de episodios isquémicos mortales y no mortales y episodios hemorrágicos20.

El TWILIGHT es un ensayo de superioridad a doble ciego que está llevando a cabo una comparativa del perfil de eficacia y seguridad del tratamiento antiagregante plaquetario con ticagrelor más placebo frente a un curso TAPD continuado con AAS y ticagrelor en 9.000 pacientes de alto riesgo en tratamiento con TAPD y sin eventos tres meses después de ser sometidos a una ICP y tratados con stents farmacoactivos disponibles en el mercado21. Hay diferencias esenciales entre el TWILIGHT y el GLOBAL LEADERS. El primer lugar, el diseño doble ciego (AAS frente a placebo), una de las fortalezas del estudio, pretendía eliminar la posibilidad de reportar sesgos. En segundo lugar, el objetivo primario se centra en la seguridad (hemorragias tipo 2, 3 o 5 según los criterios del BARC a los 12 meses), un objetivo más plausible de alcanzar tras retirar el tratamiento con AAS. La no inferioridad del TAPD para los episodios isquémicos también está siendo objeto de estudio. En tercer lugar, la población del estudio está enriquecida con factores de riesgo clínico y angiográfico que aumentan el episodio anticipado y, a su vez, la probabilidad de detectar el efecto del tratamiento. Este estudio ha terminado, recientemente, la fase de inscripción y los primeros resultados se esperan para el segundo trimestre de 2019. En la actualidad, se están llevando a cabo otros estudios que arrojarán más luz sobre el posible papel que juega la monoterapia con inhibidores del P2Y12 como alternativa a la inhibición plaquetaria a largo plazo en pacientes sometidos a ICP (tabla 1).

Tabla 1. Ensayos en curso de estrategias sin AAS en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas

En resumen, los avances hechos en fármacoterapia intervencionista con la llegada de agentes antitrombóticos con efectos farmacodinámicos más efectivos ponen en jaque al abordaje estándar de tratamiento consistente en AAS como tratamiento de base. La cada vez mayor aceptación de lo importante que es reducir las complicaciones hemorrágicas ha puesto en duda si, en un arsenal terapéutico más moderno de tratamientos antitrombóticos, el AAS sigue siendo insustituible. El uso a largo plazo del AAS no es indispensable como ya ha quedado demostrado en ámbitos como pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, además las evidencias de que disponemos hoy en día revelan que, en presencia de un bloqueo efectivo de otras importantes vías de señalización plaquetaria, retirar el tratamiento con AAS es inocuo. De este modo, lo que hace no muchos años habría sido un mito, es decir, la posibilidad de prescindir del AAS a largo plazo tras el implante de un stent coronario, hoy en día ya no está tan alejado de la realidad. Si seremos, o no, capaces de abandonar el dogma del uso obligatorio a largo pazo del AAS dependerá de los hallazgos que hagan los estudios que se están llevando a cabo en la actualidad en este campo.

Conflicto de intereses

D. Caponanno declara haber recibido honorarios de Bayer y AstraZeneca. R. Mehran declara haber recibido honorarios por su labor como asesora para Abbott Vascular, Abiomed, Boston Scientific, BristolMyers Squibb, Cardiovascular Systems, Elixir, Medscape, Shanghai BraccoSine Pharmaceutical, The Medicines Company, y honorarios como miembro del comité ejecutivo de Janssen Pharmaceuticals y Osprey Medical. También declara que su centro recibe financiación de AstraZeneca, Bayer, Beth Israel Deaconess, Bristol-Myers Squibb, Cardiokinetix, Claret Medical, CSL Behring, Eli Lilly/DSI, Medtronic, Novartis Pharmaceuticals, OrbusNeich, Spectranetics y Watermark Research Partners. D.J. Angiolillo declara haber recibido: a) honorarios por su labor de asesor para Amgen, Aralez, AstraZeneca, Bayer, Biosensors, Boehringer Ingelheim, BristolMyers Squibb, Chiesi, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Haemonetics, Janssen, Merck, PLx Pharma, Pfizer, Sanofi y The Medicines Company; b) honorarios por su labor como asesor y por su participación como revisor para CeloNova y St Jude Medical; también ha recibido subvenciones institucionales de Amgen, AstraZeneca, Bayer, Biosensors, CeloNova, CSL Behring, Daiichi-Sankyo, Eisai, Eli-Lilly, Gilead, Janssen, Matsutani Chemical Industry Co., Merck, Novartis, Osprey Medical y Renal Guard Solutions. Además, ha recibido financiación de la Fundación Scott R. MacKenzie y la concesión del Premio a las Ciencias Clínicas y Traslacionales de NIH/NCATS a la Universidad de Florida, UL1 TR000064 y NIH/NHGRI U01 HG007269, fuera del trabajo enviado.

Bibliografía