INTRODUCCIÓN

La enfermedad coronaria (EC) y los trastornos mentales suelen ir de la mano y guardan, de hecho, una relación bidireccional1,2. Los pacientes que padecen trastornos mentales tienen un riesgo más alto de desarrollar enfermedad coronaria y, a la inversa, no es raro que estos pacientes cursen con síntomas de depresión o ansiedad tras sufrir un evento cardiaco3. De hecho, la depresión en pacientes con EC se asocia a una mala adherencia al tratamiento, a hábitos de vida poco saludables y confiere un peor pronóstico4-8.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) suelen recetarse como agentes de primera línea para tratar la depresión y la ansiedad,9,10 pero se han asociado a un mayor riesgo hemorrágico debido al efecto inhibidor que tienen sobre el transportador de serotonina (5-HTT) plaquetario11. La inhibición del 5-HTT plaquetario se asocia a una menor activación y agregación plaquetarias y a un alargamiento de los tiempos de coagulación13. Por otro lado, algunos estudios vinculan el riesgo hemorrágico asociado a los ISRS a la edad avanzada, las comorbilidades o a la polifarmacia14,15.

El riesgo hemorrágico secundario al tratamiento antitrombótico es algo que preocupa enormemente tras una intervención coronaria percutánea (ICP) ya que los eventos hemorrágicos ensombrecen el pronóstico tanto o más que los eventos isquémicos recurrentes17. Aunque el riesgo hemorrágico depende de múltiples características clínicas y de laboratorio18,19, identificar factores modificables es clave para tratar de optimizar el equilibrio entre riesgo isquémico y hemorrágico20. Algunos estudios publicados hasta la fecha han valorado el riesgo hemorrágico de pacientes en tratamiento concomitante con ISRS y tratamiento antiagregante plaquetario doble (TAPD) basado en ácido acetilsalicílico y clopidogrel con resultados contradictorios21-23. No obstante, el efecto de la asociación de ISRS con inhibidores más potentes del receptor P2Y₁₂ (por ejemplo, ticagrelor o prasugrel) o tratamiento antitrombótico triple con TAPD y anticoagulación oral (ACO) nunca se ha explorado. En este estudio se comparararon eventos hemorrágicos mayores al año de seguimiento en pacientes tratados con ICP y tratamiento antitrombótico acorde a las guías de práctica clínica (incluyendo TAPD basado en clopidogrel, ticagrelor o prasugrel o tratamiento antitrombótico triple) añadido, o no, a tratamiento con ISRS.

MÉTODOS

Diseño del estudio y contexto

Estudio retrospectivo con todos los pacientes consecutivos dados de alta tras ICP en un único centro durante el año 2018. Los pacientes tratados con ISRS fueron emparejados por puntuación de propensión (EPP) con un grupo de control para comparar eventos hemorrágicos al año de seguimiento. El tratamiento antitrombótico lo decidió un cardiólogo clínico de acuerdo a las actuales guías de práctica clínica24. Este estudio se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética de la investigación del centro. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado antes de la ICP.

Población

Se consideraron elegibles aquellos pacientes dados de alta tras la ICP realizada durante el periodo de estudio. Se excluyó a los pacientes con tratamiento antiagregante plaquetario simple y TAPD sin ácido acetilsalílico, así como aquellos que, por alguna razón, recibieron al alta tratamiento anticoagulante con heparinas de bajo peso molecular También se excluyó a aquellos pacientes con pérdida de información en el seguimiento. Los datos clínicos y de la intervención, el tratamiento al alta y los resultados clínicos durante el primer año fueron obtenidos de la historia clínica electrónica. Se incluyó en el grupo de ISRS a aquellos pacientes en los que la lista de fármacos recetados al alta incluía a alguno de los siguientes: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina o sertralina.

Objetivos

El objetivo primario de seguridad fueron las hemorragias mayores al año de seguimiento. Los objetivos secundarios fueron un compuesto de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante y un compuesto de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE). Las hemorragias mayores se definieron como todo evento hemorrágico tipo 3 o 5 según los criterios del Bleeding Academic Research Consortium (BARC). Las hemorragias mayores/no mayores clínicamente relevantes se definieron como eventos hemorrágicos tipo 2, 3 o 5 según el BARC25. Los MACE se definieron como un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o revascularización no programada. Dos cardiólogos desconocedores del grupo de tratamiento con ISRS adjudicaron los eventos de manera independiente.

Análisis estadístico

Las variables categóricas se expresaron como recuentos (porcentajes) y las continuas como media ± desviación estándar o mediana [rango intercuartil] según su distribución, que fue evaluada mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Los valores de significación se obtuvieron empleando X2 o U de Mann-Whitney, según procediera. El EPP se llevó a cabo para reducir el sesgo debido a variables de confusión 26. Se empleó la regresión logística para determinar la probabilidad de ser tratado con ISRS y se incluyeron las siguientes covariables asociadas, potencialmente, tanto al tratamiento con ISRS como al objetivo primario27: edad, sexo, antecedente de hemorragias relevantes, hipertensión, cáncer, historia clínica de enfermedad hematológica o anemia, enfermedad hepática, aclaramiento de creatinina, tratamiento con inhibidores potentes del receptor plaquetario P2Y₁₂ o con ACO concomitante. Para el EPP en proporción 1:1 se empleó la técnica del vecino más cercano, sin reemplazo y con un calibrador de 0,1. Se emplearon histogramas de la puntuación de propensión y diferencias de medias estandarizadas antes y después del EPP para valorar el balance de los grupos con respecto a las covariables28. Los análisis de tiempo hasta el evento se realizaron empleando curvas de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox. Para determinar los predictores de hemorragias mayores en la cohorte no emparejada, se realizó un análisis multivariado de regresión de Cox que empleó un modelo de selección intencionada priorizando la parsimonia. En el análisis univariado se incluyeron las variables de importancia clínica y aquellas con valores p < 0,2. Los análisis estadísticos se realizaron empleando los paquetes de software SPSS (versión 24; IBM Corp., Estados Unidos) y R (versión 4.0.3; R Foundation for Statistical Computing, Austria). El emparejamiento se realizó empleando el paquete estadístico MatchIt R (Ho, Imai, King, & Stuart, 2011) y el balance de las covariables se valoró mediante el paquete de software estadístico Cobalt R (Greifer, 2021).

RESULTADOS

Características clínicas basales

Un total de 1.063 pacientes fueron tratados mediante ICP durante el periodo del estudio, de los cuales, 1.002 cumplieron los criterios de selección y fueron incluidos en el análisis. Un total de 139 pacientes (13,9%) fueron tratados con ISRS al alta (figura 1). La mediana de edad se situó en torno a los 66 años (58-75) y 745 pacientes (74,4%) eran varones. La puntuación en la escala PRECISE-DAPT fue de 13 [9-22]. En lo referente al tratamiento antitrombótico, 684 pacientes (68,3%) fueron tratados con inhibidores potentes del P2Y₁₂ y 102 (10,2%) con tratamiento concomitante con ACO. Tanto las características clínicas basales de toda la población como de los grupos no emparejados se muestran en la tabla 1. En el grupo de ISRS había un mayor porcentaje de mujeres y presentaban un mayor porcentaje de hipertensión, diabetes mellitus, cáncer, antecedente de hemorragias relevantes y enfermedad hematológica o anemia. Las escalas de riesgo hemorrágico HAS-BLED y PRECISE-DAPT fueron más altas en el grupo en tratamiento con ISRS.

Figura 1. Diagrama de flujo. ICP: intervención coronaria percutánea; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Tabla 1. Características clínicas basales de la población total y del los pacientes en tratamiento con y sin ISRS antes del emparejamiento

Estudio no emparejado

En la cohorte general se observaron un total de 19 eventos hemorrágicos mayores al año de seguimiento: 4 (2,9%) en el grupo tratado con ISRS y 15 (1,7%) en el grupo sin ISRS (p = 0,350). Cuatro de estos eventos (21,1%) fueron mortales, 10 (52,6%) hemorragias gastrointestinales, 4 (21,1%) hemorragias intracraneales y los restantes ocurrieron en otras localizaciones.

Se empleó el modelo multivariable de Cox para identificar los siguientes predictores independientes para el objetivo primario de hemorragias mayores: puntuación ≥ 25 en la escala PRECISE-TAPD y anticoagulación concomitante. La tabla 2 muestra los predictores univariables y multivariables de Cox para el objetivo primario.

Tabla 2. Predictores univariables y multivariables de Cox para las hemorragias mayores

El objetivo de hemorragias mayores/no mayores clínicamente relevantes ocurrió en 4 pacientes (2,9%) del grupo de ISRS y en 43 pacientes (4,9%) del grupo sin ISRS (p = 0,290). La incidencia de MACE fue similar en los 2 grupos: 11 eventos (7,9%) en el grupo de ISRS y 50 (5,8%) en el grupo sin ISRS.

Tanto las curvas de Kaplan-Meier como las tablas de riesgo asociados para cada objetivo de las cohortes no emparejadas se muestran en la figura 2.

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier para el objetivo primario hemorrágico (A), el objetivo secundario compuesto hemorrágico (B) y los eventos isquémicos (C). Cohorte no emparejada. ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Estudio con puntuación de propensión

Las variables empleadas en el EPP, las diferencias de medias estandarizadas y las distribuciones de la puntuación de la propensión de las muestras emparejadas y no emparejadas se muestran en la figura 3. El EPP confirmó el excelente balance de las covariables con diferencias de medias estandarizadas ≤ 10% en todas las variables incluidas en la puntuación de la propensión. También se observó un balance adecuado en el resto de características basales y en las escalas de riesgo, salvo para diabetes mellitus e hiperlipemia, que fueron más prevalentes en el grupo de tratamiento con ISRS (tabla 3).

Figura 3. Variables utilizadas en el puntaje de propensión y sus diferencias estandarizadas antes y después del emparejamiento (A). Distribuciones de la puntuación de propensión de las cohortes emparejadas y no emparejadas (B). ACO: anticoagulante oral.

Tabla 3. Características clínicas basales de pacientes en tratamiento con y sin ISRS después del emparejamiento

La incidencia de hemorragias mayores al año de seguimiento se situó en torno al 2,9% tanto en los pacientes tratados con ISRS como en los pacientes sin ISRS emparejados (HR = 1.01; IC95%, 0.25-4.03; p = 0,991). No se observaron hemorragias no mayores clínicamente relevantes en el grupo de ISRS pero sí 6 (4,3%) en el grupo sin ISRS (HR = 0.39; IC95%, 0.16-1.27; p = 0,120). No se observaron diferencias en los MACE entre los grupos (HR = 1.01; IC95%, 0.44-2.33; p = 0,979) (figura 4).

Figura 4. Curvas de Kaplan-Meier para el objetivo primario hemorrágico (A), el objetivo secundario compuesto hemorrágico (B) y los eventos isquémicos (C). Cohorte emparejadas. ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

DISCUSIÓN

Los principales hallazgos de este estudio son: a) el uso de ISRS fue habitual en pacientes dados de alta tras ICP; b) los pacientes tratados con ISRS tenían un riesgo hemorrágico basal más alto; c) a pesar de las diferencias en las características basales, tras el emparejamiento, el tratamiento con ISRS no se asoció a un exceso significativo de hemorragias mayores al año de seguimiento.

Existe una asociación bidireccional entre la enfermedad coronaria y los trastornos mentales. En nuestro estudio recibían tratamiento con ISRS el 13,9% de los pacientes dados de alta tras ICP. Se trata de un grupo con más comorbilidades y factores de riesgo hemorrágico, lo cual puede llegar a complicar el proceso de toma de decisiones clínicas a la hora de optar por un tratamiento antitrombótico u otro. Si los ISRS determinan o no un mayor riesgo hemorrágico por el efecto biológico que ejercen sobre los receptores 5-HTT plaquetarios o son un marcador de mayor riesgo hemorrágico por las comorbilidades concomitantes es algo que ya ha sido objeto de debate en anteriores estudios.

Labos et al.21 observaron un incremento del riesgo hemorrágico en pacientes tratados con ISRS y ácido acetilsalicílico o TAPD con clopidogrel tras un infarto de miocardio. Por el contrario, Lasella et al.22 evaluaron el impacto del tratamiento con ISRS en pacientes con TAPD tras ICP sin hallar un dicho incremento. No obstante, objetivaron un menor riesgo de MACE en pacientes tratados con ISRS frente a aquellos en tratamiento con mirtazapina, pero un mayor riesgo que en pacientes en tratamiento con ninguno de los 2 antidepresivos. Esto podría ser debido a que el efecto protector de los ISRS frente a los MACE29 sería sobrepasado por el efecto desfavorable que tienen los trastornos mentales sobre los eventos cardiovasculares30. Otra interpretación podría estar en la farmacocinética del clopidogrel ya que se trata de un profármaco que precisa de metabolización a través del citocromo P450 (CYP)31. Bykov et al.23 describieron un mayor riesgo de eventos isquémicos en pacientes tratados con clopidogrel y un ISRS inhibidor del CYP2C19 que en aquellos tratados con ISRS no inhibidores. No se observaron diferencias en lo referente a las hemorragias mayores. Este estudio no incluyó a un grupo de pacientes sin ISRS.

Se debe mencionar que ninguno de los estudios citados incluyó a pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del receptor P2Y₁₂ que son, en la actualidad, el tratamiento estándar en pacientes con SCA. Que sepamos, este es el primer estudio en valorar el impacto de los ISRS en pacientes tratados con inhibidores potentes del receptor P2Y₁₂, prasugrel o ticagrelor. En nuestra población, dos terceras partes de los pacientes recibieron tratamiento con inhibidores potentes del P2Y₁₂, lo cual está más en consonancia con las estrategias antiagregantes plaquetarias recomendadas por las actuales guías de práctica clínica32,33. En este contexto clínico, y a pesar del desequilibrio respecto al mayor riesgo hemorrágico basal en el análisis no emparejado, no hallamos diferencias en los eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes entre pacientes tratados con ISRS y el grupo emparejado sin ISRS. Así pues, aunque la prescripción de ISRS pueda ser un marcador de una población de mayor riesgo hemorrágico con más comorbilidades y factores de riesgo, quizás esto no se traduzca en un predictor independiente de eventos hemorrágicos tras tener en cuenta los posibles factores de confusión. Esto coincide con la literatura médica previamente publicada al respecto. En el estudio realizado por Labos et al.21 los pacientes en tratamiento con ISRS presentaban un mayor porcentaje de hipertensión, insuficiencia renal, anemia o cualquier otra enfermedad hematológica, así como hemorragias no gastrointestinales. Lasella et al.22 describieron que los pacientes en tratamiento con ISRS eran más propensos a tener diabetes, hipertensión, dislipemia, EPOC e insuficiencia renal crónica.

Nuestros hallazgos son relevantes a nivel clínico por varias razones. Aunque los ISRS se han vinculado a un potencial mayor riesgo hemorrágico, todavía no se ha podido confirmar que esto se traduzca en un exceso de eventos adversos. Nuestros datos sugieren un relativo perfil de seguridad de la asociación entre tratamientos antiplaquetarios potentes e ISRS en vida real al constatar que el riesgo hemorrágico no aumentó significativamente durante el primer año tras la ICP, que es cuando la decisión del tratamiento se basa en una evaluación concienzuda del balance entre el riesgo hemorrágico e isquémico.

Nuestro estudio también incluyó a una proporción de pacientes en tratamiento concomitante con antiagregantes plaquetarios y ACO (~10%), lo cual coincide con la práctica clínica habitual34. El impacto que ejercen los ISRS sobre los eventos hemorrágicos de pacientes con FA en tratamiento con ACO también ha sido objeto de estudio con anterioridad. Son varios los autores que han descrito un mayor riesgo hemorrágico en pacientes en tratamiento concomitante con ISRS y warfarina35,36. Al contrario, Quinn et al.37 no hallaron un riesgo hemorrágico mucho mayor entre los pacientes del estudio ROCKET AF aleatorizados a warfarina o rivaroxabán, y que también estaban en tratamiento ISRS. No obstante, sí se observó un modesto mayor riesgo de hemorragias mayores, que, sin embargo, no fue significativo a nivel estadístico, en el grupo de tratamiento con warfarina. Como los ISRS inhiben el CYP2C9, un aumento de las concentraciones plasmáticas de warfarina podría explicar estos hallazgos38. Esto confirma la importancia de los anticoagulantes orales directos para reducir el riesgo hemorrágico también en esta población, dada la necesidad de administrar múltiples agentes antitrombóticos tras la ICP y el mayor riesgo hemorrágico basal descrito39.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, su diseño retrospectivo y observacional. También un tamaño muestral relativamente pequeño que limita la generalización de conclusiones al existir la posibilidad residual de error tipo 2. En segundo lugar, a pesar de que el EPP resultó en un buen balance entre los potenciales factores de confusión seleccionados y las demás características basales, la presencia de confusión residual no puede descartarse del todo. Por ejemplo, algunas variables asociadas a hemorragias tales como la presencia de diabetes mellitus o de enfermedad arterial periférica no fueron incluidas en el modelo de la puntuación de propensión. Aun así, se observaron hallazgos similares en los análisis ajustados y no ajustados. En tercer lugar, la clasificación de pacientes tratados con ISRS se basó en la lista de tratamiento al alta, con independencia de la adherencia a este o la interrupción del mismo en el seguimiento.

CONCLUSIONES

En este estudio de vida real, la combinación de ISRS y tratamientos antitrombóticos fue frecuente tras intervencionismo coronario percutáneo. Aunque el tratamiento con ISRS se asoció a un riesgo hemorrágico basal más alto en el análisis no ajustado, no se observó un exceso de hemorragias mayores o no mayores clínicamente relevantes en el seguimiento.

FINANCIACIÓN

Ninguna

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

R. González-Manzanares y S. Ojeda idearon y diseñaron el estudio. R. González-Manzanares, M. Ruiz-Moreno, C. Fernández-Avilés, L. Carmona-Artime, G. Flores-Vergara y F. Costa recopilaron y analizaron los datos e interpretaron los resultados obtenidos. R. González-Manzanares, M. Ruiz-Moreno, S. Ojeda y F. Hidalgo redactaron el manuscrito y completaron las revisiones críticas del mismo. S. Ojeda, F. Hidalgo, G. Flores-Vergara, F. Costa, J. Suárez de Lezo y M. Pan llevaron a cabo el proceso de revisión del manuscrito y aprobaron la versión definitiva antes de enviarlo. Todos los autores dieron su aprobación final a la versión publicada.

CONFLICTO DE INTERESES

S. Ojeda es editora asociada de REC: Interventional Cardiology. Se ha seguido el procedimiento editorial establecido en la revista para garantizar la gestión imparcial del manuscrito. S. Ojeda y M. Pan declararon haber recibido honorarios como conferenciantes de Abbott, Boston, World Medical y Terumo. J Suárez de Lezo también declaró haber recibido honorarios como conferenciante de Abbott. Los demás autores no han declarado ningún conflicto de intereses.

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

A finales de diciembre de 2019, la República Popular de China informó a la Organización Mundial de la Salud sobre los primeros casos detectados de neumonía causada por un nuevo coronavirus en la ciudad de Wuhan1,2. Desde entonces, la rápida diseminación de la enfermedad supuso el colapso del sistema sanitario en muchos países del mundo, y motivó la toma de medidas preventivas drásticas por parte de las autoridades.

La pandemia causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) ha tenido un impacto social, económico y sanitario muy importante en todo el mundo. En el ámbito sanitario, los cambios organizativos y asistenciales han conducido en muchas ocasiones a una notable variación en la atención y el abordaje terapéutico del resto de las enfermedades3-5. Algunos estudios han reportado un descenso en el número de ingresos por afecciones cardiovasculares, con gran impacto en la morbimortalidad6-8.

La presión asistencial que ha supuesto la pandemia de COVID-19, el periodo de confinamiento y el descenso del acceso voluntario a los recursos sanitarios son algunas de las causas que podrían explicar estos cambios. En este estudio se pretende evaluar la incidencia del síndrome coronario agudo (SCA) en los distintos periodos de la pandemia en España, así como el efecto que esta tuvo en su morbimortalidad y abordaje terapéutico.

MÉTODOS

Se realizó un estudio retrospectivo, observacional y multicéntrico, con datos recogidos de pacientes ingresados por SCA desde el 14 de febrero hasta el 24 de junio de 2020 en 4 hospitales de tercer nivel de nuestro país pertenecientes a 3 comunidades autónomas. Se incluyeron pacientes con SCA con elevación del segmento ST (SCACEST) y SCA sin elevación del segmento ST. Los pacientes con infarto agudo de miocardio y coronarias sin lesiones significativas fueron excluidos. Se dividió a los pacientes en 3 grupos en función del periodo de ingreso hospitalario: grupo A, del 14 de febrero al 14 de marzo (1 mes antes del confinamiento); grupo B, del 15 de marzo al 24 de mayo (durante el confinamiento); y grupo C, del 25 de mayo al 24 de junio de 2020 (1 mes después del confinamiento domiciliario total). Se recogieron las características basales de todos los pacientes, así como las complicaciones agudas que sufrieron y los eventos cardiovasculares en el seguimiento: mortalidad por cualquier causa, mortalidad por causa cardiovascular, ictus, reinfarto, trombosis del stent y necesidad de nueva revascularización. En los pacientes con SCACEST se registraron los tiempos desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico y desde el diagnóstico electrocardiográfico hasta la reperfusión. Se realizó seguimiento clínico hasta el 25 de julio de 2020. La recogida de los datos fue aprobada por el comité ético local de cada centro participante.

El objetivo principal del estudio fue evaluar las diferencias en la mortalidad por cualquier causa a los 30 días desde el evento coronario agudo entre los 3 grupos. Se estableció como objetivo secundario evaluar las diferencias en el combinado de mortalidad de causa cardiovascular, ictus, ingreso por nuevo SCA, trombosis del stent y necesidad de nueva revascularización. Las complicaciones postinfarto en el seguimiento, así como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al alta y los tiempos de revascularización (desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico y desde el diagnóstico hasta la reperfusión), se evaluaron igualmente en un análisis secundario y se compararon entre los 3 grupos.

Anáisis estadístico

Las variables categóricas se expresaron como número y porcentaje, y se compararon utilizando la prueba de χ² o el test exacto de Fisher según procediera. Las variables continuas se calcularon como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico en caso de que no se ajustaran a una distribución normal. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para valorar la normalidad de la distribución de las variables continuas, y se compararon usando la prueba de análisis de la varianza para muestras independientes o la prueba de Kruskal-Wallis en función de su normalidad para evaluar diferencias entre los 3 grupos. La supervivencia se estudió utilizando las curvas de Kaplan-Meier, y las diferencias se evaluaron usando el test de log-rank. Se realizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la influencia de pertenecer al grupo B (periodo de confinamiento) en la mortalidad total de los pacientes. Todos los cálculos se llevaron a cabo con el software STATA versión 15.1. Se considerado como significativo un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Desde el 14 de febrero de 2020 hasta el 24 de junio de 2020 se incluyeron 634 pacientes. De ellos, 205 formaron el grupo A, 303 el grupo B y 126 el grupo C. La mediana de seguimiento fue de 98 días (63-137). El número de ingresos por SCA fue de 120, 138 y 151 durante el primero, el segundo y el tercer mes desde el inicio del estado de alarma. Esto supuso una reducción del 41%, el 33% y el 26%, respectivamente, en el número de ingresos por SCA frente a los registrados en el mes previo al confinamiento en un mismo periodo de 30 días (figura 1).

Figura 1. Número absoluto de pacientes ingresados con síndrome coronario agudo, por semanas, distribuidos en los grupos A, B y C.

Del total, 356 (56,2%) pacientes fueron ingresados por SCACEST y 278 (43,8%) por síndrome coronario agudo sin elevación del ST. Las características basales de la cohorte se muestran en la tabla 1. Los pacientes que ingresaron durante el confinamiento (grupo B) eran más jóvenes (p = 0,012), menos hipertensos y con menor dislipemia. Por otra parte, estos pacientes presentaban menos antecedentes de cardiopatía isquémica y de revascularización coronaria (p < 0,001).

Tabla 1. Características basales, diagnóstico al ingreso y tratamiento

Se realizó coronariografía diagnóstica al 97,1% de los pacientes, sin diferencias en cuanto al intervencionismo coronario percutáneo en los distintos periodos (p = 0,652); sin embargo, se observó una reducción significativa en el número de revascularizaciones coronarias quirúrgicas durante el confinamiento (grupo A: 5,4%; grupo B: 2,7%; grupo C: 8,1%; p = 0,045), incluyendo el subgrupo de pacientes con enfermedad de tronco coronario izquierdo o de 3 vasos (p = 0,003) (tabla 1).

Se registraron 36 defunciones, de las cuales 22 fueron por causa cardiovascular. No se encontraron diferencias significativas en la tasa de mortalidad por cualquier causa a los 30 días entre los 3 grupos (p = 0,327). En un análisis de regresión de Cox, pertenecer al grupo de confinamiento (grupo B) no se relacionó con una mayor mortalidad por cualquier causa (p = 0,60). Tampoco hubo diferencias en la supervivencia entre los 3 grupos (figura 2).

Figura 2. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para mortalidad por cualquier causa en los grupos A (14 de febrero-14 de marzo), B (15 de marzo-24 de mayo) y C (25 de mayo-24 de junio).

En el seguimiento no se evidenciaron diferencias significativas en el objetivo combinado de mortalidad cardiovascular, accidente cerebrovascular, reingreso por nuevo SCA, trombosis del stent y nueva revascularización (p = 0,120). El resto de los eventos clínicos en el seguimiento se reflejan en la tabla 2, y los eventos hospitalarios en la tabla 3.

Tabla 2. Eventos clínicos durante el seguimiento

Tabla 3. Eventos intrahospitalarios

En cuanto a los tiempos de retraso, se evidenciaron diferencias significativas entre los distintos grupos, con un aumento del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico en los periodos de confinamiento (grupo B) y posconfinamiento (grupo C), en comparación con el periodo previo (grupo A): grupo A, 66 minutos (45-180); grupo B, 120 minutos (60-240); grupo C, 120 minutos (60-240) (p = 0,007). El tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico fue similar en los grupos B y C (p = 0,7102). Por último, el tiempo desde el diagnóstico hasta la reperfusión fue menor en los pacientes del grupo C (p = 0,025) que en el resto de la cohorte (tabla 4).

Tabla 4. Tiempos desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico y desde el diagnóstico electrocardiográfico hasta la reperfusión (paso de guía), en minutos, en la cohorte de pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST

DISCUSIÓN

Los principales hallazgos del presente estudio fueron una disminución en el número de ingresos por SCA durante los primeros meses del confinamiento y un aumento del tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el primer contacto médico en pacientes con SCACEST, que no se tradujeron en un aumento de la morbimortalidad.

Disminución de la incidencia de síndrome coronario agudo

Los estudios previos han reportado un descenso de la actividad asistencial en los laboratorios de hemodinámica como consecuencia de la reducción de ingresos por SCA durante la pandemia, sobre todo en el caso del SCACEST7,9-11. Nuestros hallazgos confirman esta tendencia, con un descenso marcado del 41% en los primeros 30 días respecto al mes previo. Esta disminución se mantuvo durante el tiempo restante del confinamiento y el posconfinamiento; sin embargo, a medida que se flexibilizaban las medidas de aislamiento y disminuía la incidencia de casos de COVID-19, se observó un incremento gradual en los ingresos por SCA. Una de las causas que pudo contribuir a este hecho fue la intensa carga asistencial en los primeros meses del confinamiento, con el consiguiente infradiagnóstico y el descenso de los ingresos por SCA12. Otra hipótesis que puede justificar la disminución de la incidencia de SCA durante ese periodo es un aumento de los casos de muerte súbita extrahospitalaria, lo cual ha sido reportado por otros autores, pero no fue un objetivo de nuestro análisis13-16.

Tiempos entre el inicio de los síntomas, el primer contacto médico y la revascularización en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, y relación con los eventos adversos

Durante el confinamiento (grupo B) ingresaron con mayor frecuencia pacientes con SCACEST (p = 0,003). El tiempo entre el inicio de los síntomas y el primer contacto médico aumentó de manera significativa durante ese periodo respecto a los demás, coincidiendo con el pico máximo de incidencia de casos (hallazgos similares a los de estudios previos17); sin embargo, este retraso no supuso un incremento de las complicaciones mecánicas ni de la mortalidad. Esto puede explicarse porque los pacientes que ingresaron durante el confinamiento (grupo B) eran más jóvenes y con menos comorbilidad18,19. Estos datos sugieren que los pacientes mayores, con más antecedentes y comorbilidad asociada pudieron haber retrasado o incluso postergado de manera indefinida su acceso al sistema sanitario, por miedo al contagio20,21.

Rodríguez-Leor et al.22 reportaron una demora en el tiempo entre el inicio de los síntomas y el primer contacto médico, y unos tiempos similares desde el diagnóstico hasta la reperfusión. Esta demora se asoció a una mayor mortalidad durante la pandemia (7,5 frente a 5,1%), lo cual contrasta con nuestros hallazgos. La ausencia de una relación directa entre el retraso del tiempo hasta el diagnóstico y la aparición de eventos adversos es difícil de explicar, pero una hipótesis plausible es el aumento de los casos de muerte súbita extrahospitalaria producto de complicaciones mecánicas o arritmias malignas, y el sesgo de selección que se produce, ya que en este estudio solo se consideraron pacientes con ingreso hospitalario.

Estrategias de tratamiento: intervencionismo coronario percutáneo y revascularización quirúrgica

No se encontraron diferencias en cuanto al tratamiento invasivo percutáneo de los pacientes con SCA antes, durante o después del confinamiento. Estos datos coinciden con los de la mayoría de los trabajos que han analizado el abordaje del SCA durante la pandemia12,22.

Sin embargo, cabe destacar una marcada caída en la revascularización miocárdica quirúrgica a pesar del número nada desdeñable de pacientes con enfermedad de tronco coronario izquierdo o enfermedad de 3 vasos. De estos pacientes, al 17,7% se les realizó revascularización quirúrgica en el mes previo al confinamiento, al 5,5% durante el confinamiento y al 34,5% en el mes posterior. Algunos registros refrendan la caída en el número de cirugías coronarias23, pero esta tendencia no se ha observado en otros estudios18,23.

La disminución de las intervenciones de revascularización quirúrgica durante el confinamiento puede explicarse por la tendencia generalizada a diferir en la medida de lo posible cualquier acto quirúrgico durante esos meses, realidad que ha sido reflejada por diversos trabajos24.

Limitaciones

Este estudio presenta las limitaciones inherentes al análisis de datos observacionales de carácter multicéntrico. Además, el escaso tiempo de seguimiento podría haber impedido el hallazgo de potenciales consecuencias o eventos diferenciales entre los grupos de estudio. La ausencia de información sobre los casos de SCA atendidos durante la pandemia que nunca llegaron a centros de tercer nivel oscurece también las conclusiones que pueden extraerse al respecto.

CONCLUSIONES

Durante el confinamiento hubo un marcado descenso de los ingresos por SCA y, a pesar de que aumentó el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el primer contacto médico en los pacientes con SCACEST, la mortalidad fue similar en los 3 grupos estudiados.

FINANCIACIÓN

Ninguna.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

J. Echarte-Morales: recopilación de datos, redacción del manuscrito, diseño del proyecto y dirección del estudio. C. Minguito-Carazo: análisis de datos, redacción y correcciones del manuscrito. P.L. Cepas-Guillén, V. Vallejo García, I.D. Poveda Pinedo, A. Salazar Rodríguez, E. Arbas Redondo, J. Guzmán Bofarull y D. Tebar Márquez: recopilación de datos y correcciones del manuscrito. E. Sánchez Muñoz: recopilación de datos. E. Martínez Gómez: recopilación de datos, redacción y correcciones del manuscrito. T. Benito-González: asesoramiento estadístico y correcciones del manuscrito. M. López Benito, A. Viana Tejedor, I. Cruz-González, P.L. Sánchez Fernández, M. Sabaté y F. Fernández-Vázquez: organización del proyecto. Los autores que enviaron el manuscrito asumen toda la responsabilidad por el contenido de este, de conformidad con lo establecido por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

La estrategia más empleada para el tratamiento de la enfermedad coronaria (EC) es la intervención coronaria percutánea (ICP) con implante de stent, sobre todo con la generación actual de stents farmacoactivos (SFA) cuyas características especiales mejoran los resultados clínicos de la ICP1. No obstante, el tratamiento de lesiones coronarias largas y difusas sigue planteando desafíos, sobre todo, en lesiones largas en coronarias con afilamiento en las que las diferentes variaciones del diámetro del vaso pueden requerir el implante de más de 1 stent por lesión2,3.

El uso de múltiples stents o de un único stent largo son las estrategias más comunes para el tratamiento de lesiones largas y difusas en arterias con afilamiento. Ambos abordajes pueden asociarse al fracaso clínico por el posible riesgo de discordancia meadel tamaño del stent1,4,5. Se suelen implantar 1 o varios stents solapados con diámetros variables para que coincidan a la perfección con el tamaño de lesiones largas con afilamiento. Debido a las posibles discrepancias en los diámetros a la hora de usar stents largos no cónicos, se puede emplear una técnica de optimización proximal para reconstruir la geometría natural del vaso. No obstante, esta solución no está exenta de problemas como, por ejemplo, fractura del stent por la rigidez del vaso, reestenosis como consecuencia de una mayor lesión vascular, curación tardía, trombosis del stent (TS) muy tardía, aneurisma del vaso, encarcelamiento de rama lateral, costes más altos de tratamiento, sobreutilización de fármacos antireestenóticos, una mayor exposición a la radiación y al medio de contraste y incluso muerte o infarto de miocardio6,7.

El BioMime (Meril Life Sciences Pvt. Ltd., India), un sistema de stent coronario largo liberador de sirolimus (SLS) recubierto de un polímero biodegradable ultrafino, suele ser suficiente para el tratamiento de lesiones largas y difusas. De este modo, se puede evitar la sobreexposición de las paredes arteriales locales a fármacos o metales, así como cualquier posible evento adverso durante el seguimiento como curación tardía, infarto de miocardio (MI) peroperatorio, riesgo de revascularización de la lesión diana y TS muy tardía. El objetivo de este estudio fue evaluar el perfil de seguridad y nivel de rendimiento del sistema BioMime SLS largo (37, 40, 44 y 48 mm) no cónico en pacientes consecutivos del mundo real con lesiones coronarias largas y difusas de novo.

MÉTODOS

Diseño del estudio y población

Este fue unestudio multicéntrico, prospectivo y no aleatorizado que incluyó a un total de 696 pacientes consecutivos (edad ≥ 18 años) de 14 hospitales de toda España. En el apéndice de este artículo se puede consultar la relación de todos los investigadores del estudio.

Las lesiones coronarias largas y difusas de novo de todos los pacientes consecutivos incluidos ya habían sido tratadas mediante la implantación de, al menos, 1 sistema BioMime largo (37, 40, 44 y 48 mm) no cónico. Este estudio se llevó a cabo siguiendo la política de privacidad de cada centro investigador incluidas las normativas de estos para el uso apropiado de datos procedentes de investigaciones con pacientes. También con arreglo a lo dispuesto en la Declaración de Helsinki siendo aprobado por el comité de ética. Se obtuvieron los consentimientos informados por escrito de todos los participantes antes de la intervención.

Dispositivo del estudio e intervención

El BioMime es un sistema de SLS recubierto de un polímero biodegradable disponible en varias longitudes para el tratamiento de lesiones coronarias largas y difusas. Consta de un strut ultrafino (65 µm), una plataforma de cobalto-cromio, un singular diseño híbrido, configuración de celda abierta y cerrada y un recubrimiento uniformemente fino (2 µm) de polímeros bioabsorbibles, ácido poli-L-láctico (PLLA) y ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA). El stent libera sirolimus (1,25 µg/mm2) entre 30 y 40 días después de ser implantado. En la actualidad, las longitudes largas disponibles en el sistema BioMime son 37, 40, 44 y 48 mm. Este dispositivo ha recibido la marca de Conformidad Europea CE.

La ICP se realizó según las guías de tratamiento estándar que fueron seguidas por todos los centros participantes. Tanto la predilatación como la posdilatación quedaron a criterio del hemodinamista, si bien la posdilatación se recomendó por protocolo.

Preoperatoriamente, se administró a todos los pacientes consecutivos incluidos una dosis de carga de 300 mg de ácido acetilsalicílico acompañada de un segundo agente antiplaquetario (clopidogrel, ticagrelor or prasugrel en función del contexto clínico y de la preferencia del operador).

Posoperatoriamente, todos los pacientes recibieron una pauta de tratamiento antiplaquetario doble de 12 meses de duración seguido de ácido acetilsalicílico (de 75 a 100 mg 1 vez/día), con cáracter idefinido, después del primer año. El seguimiento clínico se llevó a cabo 1,6 y 12 meses después la intervención índice, cuando así fuese neceario, y en función de los síntomas.

Objetivos y definiciones

Los objetivos de seguridad fueron la ocurrencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) al cabo de 1, 6 y 12 meses de seguimiento tras la intervención índice. Los MACE se definieron como un compuesto de muerte cardiaca, infarto de miocardio del vaso diana, revascularización de la lesión diana por motivos clínicos, TS y hemorragias mayores.

El IM se definió como el desarrollo de nuevas ondas Q patológicas en el ECG o niveles altos de creatincinasa ≥ 2 veces por encima del límite superior normal con niveles, también, altos de CK-MB en ausencia de nuevas ondas Q patológicas o nuevos síntomas isquémicos (tales como dolor torácico o disnea)8. La muerte cardiaca se definió como cualquier muerte como consecuencia de un IAM, muerte cardíaca súbita, mortalidad por insuficiencia cardiaca o accidente cerebrovascular. La revascularización de la lesión diana por motivos clínicos se definió como una nueva ICP realizada en la lesión diana o una cirugía de revascularización coronaria de la lesión en el segmento previamente tratado o a 5 mm en sentido proximal o distal a la ubicación del stent o al borde del inflado del SFA. La TS se clasificó según las definiciones establecidas por el Academic Research Consortium9. Los eventos hemorrágicos entre moderados y graves se definieron según los criterios GUSTO (Uso global de estrategias para abrir arterias ocluidas). El éxito de la intervención se definió como una ICP exitosa sin complicaciones clínicas importantes intrahospitalarias incluidas muerte, IM y revascularización de la lesión diana por motivos clínicos. Por su parte, el éxito del dispositivo se definió como el implante del stent del estudio en la lesión diana y la consecución de una estenosis residual final de la lesión diana < 30% estimada tanto angiográficamente como mediante estimación visual.

Análisis estadístico

Al no haber intervención, se llegó a la conclusión de que la mejor forma de estudiar a esta cohorte de pacientes era llevar a cabo un análisis descriptivo para poder hacer un estudio objetivo, integral e informativo de los datos. Se llevó a cabo un análisis estadístico descriptivo de las variables relevantes tras la recogi- da de datos. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo con la plataforma de software estadístico SPSS. Las mediciones de la tendencia central como las medias resumen el nivel de rendimiento de una serie de puntaciones y las mediciones de la variabilidad describen la extensión de dichas puntuaciones entre los participantes. Ambas son importantes para entender el comportamiento de esta cohorte. Una proporciona información sobre el nivel de rendimiento y la otra sobre el grado de consistencia de dicho rendimiento. Los datos categóricos se expresaron como frecuencias y porcentajes. No se realizaron más modelos puesto que la idea de este artículo era describir a un grupo de pacientes y no comparar grupos ni buscar diferencias importantes entre grupos.

RESULTADOS

Características demográficas y clínicas basales

Se recopilaron los datos de 696 pacientes consecutivos (742 stents BioMime implantados, 157 stents diferentes) en un estudio que incluyó, mayoritariamente, a varones (80,1%). Las características demográficas y clínicas basales se muestran en la tabla 1. La media de edad de los pacientes fue de 64,6 ± 14 años. Los factores de riesgo convencionales de la población del estudio para desarrollar EC fueron diabetes mellitus (39%), hipertensión (67,2%), dislipemia (64,8%) y tabaquismo activo en la actualidad (26,44%). El estado clínico al ingreso hospitalario se muestra en la tabla 1. La mayoría de los pacientes (63,39%) presentaban síndrome coronario agudo.

Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales

Características de las lesiones e intervenciones

De un total de 899 lesiones identificadas en 696 pacientes consecutivos, 742 lesiones coronarias de novo tipo C largas y difusas (1,07 lesiones por paciente) fueron tratadas, con éxito, con stents BioMime largos. No hizo falta ningún otro stent para el tratatmiento de lesiones inicialmente tratadas con un dipositivio largo BioMime. Otras 157 lesiones fueron tratadas con 157 stents distintos. Esto quiere decir que no fue necesario solapar stents en ninguna de las lesiones tratadas con un dispositivo BioMime largo. El 40% de los pa- cientes presentaba enfermedad de 1 único vaso, el 37% de 2 vasos y el 23% de los pacientes enfermedad de 3 vasos. La descendente anterior seguida de la coronaria derecha fueron las principales arterias tratadas. En el 3,8% de los casos, el implante del dispositivo BioMime englobó el tronco común izquierdo. La longitud y diámetro medios del sistema de SLS BioMime implantado fueron 43,8 y 3.1 mm, respectivamente. Los índices imediatos de éxito tanto de la intervención como del dispositivo fueron del 99,7 y 100%, respectivamente. Las variables de la intervención se muestran en la tabla 2 y tabla 3.

Tabla 2. Característias de las lesiones y de la intervención

Tabla 3. Características del sistema de stent liberador de sirolimus BioMime

Resultados clínicos durante seguimiento

El seguimiento clínico se completó en el 96,12% de los pacientes incluidos en el seguimiento a 12 meses. Durante los 12 meses de seguimiento, se perdieron un 3,88% de los 696 pacientes reclutados.

La incidencia acumulada de MACE tras 1, 6 y 12 meses de seguimiento fue del 2,2, 6,6 y 8,1%, respectivamente. Cada MACE ocurrido durante el seguimiento se muestra en la tabla 4. La incidencia de muerte cardiaca fue del 0,59 y 2,09% al cabo de 1 mes y 1 año, respectivamente.

Tabla 4. MACE durante el seguimiento

DISCUSIÓN

En el presente estudio, el sistema de SLS coronario largo no cónico BioMime demostró su perfil de seguridad y nivel de rendimiento en pacientes consecutivos del mundo real con lesiones coronarias de novo largas y difusas. A pesar de que los criterios de inclusión de pacientes no seleccionados definieron una población de alto riesgo y de la necesidad anatómica de un stent largo, el éxitotanto de la intervención (99.7%) como del dispositivo (100%) fueron buenos.

Los estudios han confirmado que las dimensiones de las coronarias experimentan un afilamiento natural que va emparejado a su longitud. Estos estudios observaron que el 23% de las arterias presentaban un afilamiento ≥ 1 mm y el 19% entre el 0,5 y el 0,99 mm10. Aquí el dimensionamiento del stent adquiere una importancia capital para que la ICP tenga éxito durante el tratamiento de lesiones largas y afiladas. El sobredimiensionamiento del stent (stents cuyos diámetros son mayores que los de una arteria sana) puede inducir estrés patológico sobre la pared arterial, formación de aneurismas, TS tardía e incluso perforaciones tardías. Por otro lado, el infradimensionamiento del stent (stents cuyos diámetros son más cortos que los de una arteria sana) puede provocar TS por una mala aposición del stent11. Como consecuencia, se han desarrollado stents cónicos para minimizar, potencialmente, el fracaso clínico y maximizar los beneficios clínicos de estos pacientes. Algo que, quizás, se deba al diseño específico de los stents BioMime.

Los struts ultrafinos favorecen la navegabilidad, flexibilidad y conformabilidad de la geometría del vaso al tiempo que mantienen una excelente fuerza radial. Además, el diseño de celda abierta de todo el cuerpo del stent hace que el dispositivo sea menos rígido y pueda adaptarse mejor al afilado contorno de la arteria, sin perder fuerza radial. El resultado es que se ejerce menos estrés sobre la pared arterial. Los stents distensibles son, también, una opción a tener cuenta en arterias con afilamiento, hasta el punto de poder prescindir de los stents cónicos, al menos en longitudes de hasta 48 mm, tal y como revelan nuestros datos12-16.

El uso de stents coronarios largos (≥ 30 mm), aunque no tan largos como las lesiones tratadas en este registro, para el tratamiento de la enfermedad coronaria difusa en segmentos nativos largos, la enfermedad del injerto de vena safena y las disecciones coronarias largas tiene un índice razonable de éxito de la intervención y resultados clínicos aceptables a corto y medio plazo17. El tratamiento de la EC muy larga resultó en un fracaso de la lesión diana similar tras 2 años de seguimiento para un único SFA comparado con SFA solapados18. Nuestros resultados sugieren que ambas estrategias son opciones terapéuticas razonables para pacientes con EC difusa. No obstante, el solapamiento de SFA es una realidad en > 10% de los pacientes tratados de ICP en la práctica clínica habitual, lo cual se asocia a peores resultados clínicos y angiográficos a largo plazo incluida la muerte o el infarto de miocardio19. Además, se desarrollan muchas menos áreas de riesgo para una mala aposición con un único stent que con stents solapados. En aquellos casos en los que no pueda evitarse el uso de stents solapados, se deben optimizar estrategias de colocación o nuevos diseños de stent para reducir el riesgo de reestenosis20. La estrategia de stent único suele ser la más rentable, precisa menos contraste y utilización de menos balones. Los nuevos diseños de stents más largos no solo nos permiten tratar lesiones cada vez más complejas sino también simplificar la intervención y reducir el número de stents empleados con resultados muy favorables, al menos, parecidos a los que se obtienen con el solapamiento de stents21. Existen estudios que confirman tanto el perfil de seguridad como el nivel de rendimiento del sistema BioMime Morph, un stent cónico muy largo (60 mm), que puede considerarse el tratamiento de elección de lesiones coronarias difusas de novo con afilamiento en la práctica clínica habitual22. No obstante, en lesiones largas tratadas con un único stent de hasta 48 mm de longitud, nuestros resultados sugieren que los stents no cónicos ofrecen buenos resultados clínicos.

Limitaciones

Una de las limitaciones del estudio quizás sea el periodo de seguimiento que podría no ser lo bastante largo como para determinar el perfil de seguridad a largo plazo ni el nivel de rendimiento del sistema de SLS largo BioMime en pacientes con lesiones coronarias de novo largas y difusas.

CONCLUSIONES

Este estudio confirmó el éxito favorable de la intervención y del dispositivo, así como los óptimos resultados de seguridad descritos durante el seguimiento del sistema de SLS largo (hasta 48 mm de longitud) no cónico BioMime en pacientes del mundo real con lesiones coronarias de novo largas y difusas.

FINANCIACIÓN

Este estudio ha sido financiado, en parte, por Palex Medical y Meril (recopilación de daños, diseño web y comité ético).

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

E. Domingo colaboró en el diseño del estudio, recopilación de la base de datos, seguimiento clínico y redacción del manuscrito. J. Guindo colaboró en el diseño del estudio. R. Calviño Santos, J. Antoni Gomez, X. Carrillo, J. Sánchez, L. Andraka, A. Torres, J. Casanova-Sandoval, R. Ocaranza Sanchez, J. León Jiménez, J.F. Muñoz, R. Trillo Nouche y M. Fuertes contribuyeron a completar la base de datos y realizar el seguimiento clínico. I. Otaegui contribuyó a completar la base de datos, el análisis de estos y el seguimiento clínico. B. García del Blanco colaboró en el diseño del estudio, análisis de datos, así como en la redacción del manuscrito.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

APÉNDICE 1: INVESTIGADORES DEL ESTUDIO

BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

Tanto la embolización distal como el flujo coronario lento suelen limitar el éxito de la angioplastia primaria (ICPp). Entre el 25 y el 50% de los casos presentan una mala reperfusión microvascular que, además, tiene mal pronóstico a pesar de haber conseguido restaurar el flujo satisfactoriamente1. Este es un campo en el que el debate sigue abierto porque estrategias que, al principio, daban resultados positivos, se ponen ahora en duda como la implantación directa de stents2, la trombectomía3,4 y la administración de bloqueadores beta5 e inhibidores de los receptores IIB-IIIA6.

Se ha demostrado que una dilatación agresiva del balón con una relación balón/arteria alta puede provocar la aparición del fenómeno de no-reflow. Se ha especulado, también, con la posibilidad de que la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent pudiese influir en los resultados, aunque hay poca información a este respecto.

Esta falta de restauración del flujo miocárdico puede deberse a diferentes factores fisiopatológicos tales como embolización distal, lesión isquemia-reperfusión, así como a la susceptibilidad de la microcirculación coronaria a la lesión7,8. Un desinflado rápido del balón puede desencadenar el llamado efecto sifón y cambios rápidos en la hemodinámica coronaria que pueden estar asociados a la embolización distal y a la disfunción microcirculatoria9. Como parte de un trabajo previo, los investigadores diseñaron un estudio experimental in vitro que combinaron con un modelo informático. Descubrieron que la tensión de cizallamiento de la pared vascular provocada por diferentes estrategias de desinflado del balón desencadenaba, también, diferencias en la velocidad final del flujo.

Nuestro objetivo es analizar el impacto de la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent tanto sobre el blush miocárdico (BM) como sobre la resolución del segmento ST (RST) en la fase aguda, así como el pronóstico y fracción de eyección tras 12 meses de seguimiento.

MÉTODOS

Pacientes

Se realizó un estudio paralelo, aleatorizado y de un único centro con un programa de 24 horas de ICPp con área de referencia de 440.000 pacientes. La inscripción se llevó a cabo mediante muestreo por conveniencia y los pacientes elegibles eran todos los sujetos consecutivos con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) derivados para someterse a ICPp y con una lesión culpable susceptible de tratamiento mediante implante directo de stent. Los pacientes debían presentar elevación del segmento ST ≥ 0,1 mV en 2 derivaciones contiguas o un bloqueo de rama izquierda de nueva aparición.

Los criterios de exclusión fueron contraindicación al ácido acetilsalicílico, clopidogrel o inhibidores de los receptores IIB-IIIA, imposibilidad de completar el seguimiento, una esperanza de vida < 12 meses, lesión no apta para ser tratada mediante implante directo de stent, lesiones culpables localizadas en injertos o trombosis del stent y anticoagulación oral previa.

Tras realizar la coronariografía, los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y no presentaban criterios de exclusión dieron su consentimiento oral inicial y fueron asignados mediante aleatorización simple a través de una lista generada por ordenador que creó códigos individuales. Estos códigos se introdujeron en sobres idénticos, preparados por personal ajeno al estudio, lo bastante gruesos como para que no se pudieran ver dichos códigos. Se pidió a todos los pacientes que confirmaran su participación dando su consentimiento informado por escrito en un plazo de 24 horas. El protocolo del estudio se diseñó de conformidad con las guías éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 tal y fue aprobado por el comité de ética regional

Se crearon grupos paralelos mediante a) implante directo de stent con desinflado rápido del sistema de liberación del stent tras 20 segundos de inflado del balón (grupo 1) o b) implante directo de stent con desinflado lento a 1 atmósfera por segundo tras el mismo periodo de inflado (grupo 2).

Intervención

Tanto los pacientes como los revisores de los resultados se mantuvieron completamente cegados a la intervención. Para minimizar la variabilidad y cualquier posible factor de confusión, el protocolo fue estricto e incluyó la administración de 250 mg de ácido acetilsalicílico seguido de 600 mg de clopidogrel en el primer contacto médico (según el protocolo de infarto de miocardio de nuestra comunidad autónoma), 70 mg/kg de heparina IV y abciximab IV o tirofibán al inicio de la intervención y durante las siguientes 12 horas. Se llevó a cabo trombectomía manual en todos los casos y el protocolo no permitía el implante de un segundo stent ni la dilatación con balón previa o posterior al implante. Se hicieron análisis por intención de tratar y por protocolo. El primero dictó el análisis principal. El volumen de contraste en cada inyección fue de 6 ml administrados durante 3 segundos en tronco común izquierdo y de 4 ml administrados durante 2 segundos en coronaria derecha a través del dispositivo ACIST (ACIST Medical Systems Inc., Estados Unidos). Se administró nitroglicerina intracoronaria (entre 100 y 200 µg) previa a la inyección final para valorar el BM. El blush miocárdico se estudió en proyección oblicua anterior derecha de 20º con angulación caudal de 20º y en oblicua anterior izquierda de 45º con angulación craneal de 20º para la coronaria izquierda y en proyección anteroposterior con angulación craneal de 20º de la coronaria derecha. Las grabaciones se obtuvieron con 30 imágenes por segundo sin ampliación de imágenes y con una duración prolongada hasta completar la fase venosa de la circulación miocárdica.

Durante los primeros 30 minutos tras la llegada a la unidad de cuidados coronarios, a los pacientes se les realizó un electrocardiograma de 12 derivaciones y se tomaron muestras de sangre para estudiar los niveles de troponina I entre 6 y 24 horas después de la intervención, así como mediciones adicionales hasta confirmar un descenso de estos niveles.

Se recomendó, siguiendo las guías de práctica clínica, tratamiento médico óptimo con estatinas, bloqueadores beta o bloqueadores del sistema renina-angiotensina. También se indicó tratamiento antiplaquetario doble durante 12 meses. Asimismo, se recomendó cambiar el clopidogrel por ticagrelor durante el ingreso en ausencia de un riesgo hemorrágico significativo.

Resultados

Los 2 objetivos primarios fueron la influencia de la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent en el BM y en la RST. El BM final se estudió mediante análisis ciego en un laboratorio central externo de otra región. La variable analizada fue el porcentaje de grado de BM ≥ 2 frente a < 2 entre ambos grupos mediante estimación visual. La evaluación se llevó a cabo por 2 cardiólogos intervencionistas con más de 10 años de experiencia en evaluación del BM10 solicitándose la opinión de un tercer cardiólogo en caso de discrepancia. La RST fue analizada por revisores que se mantuvieron ciegos tanto al estudio como a la intervención. El punto J se identificó manualmente con respecto a los 0,5 mm más cercanos en todas las derivaciones salvo en la aVR. Empleando el segmento TP como intervalo basal isoeléctrico, se midió el grado de elevación del segmento ST con respecto a los 0,05 mV más cercanos 80 ms después del punto J. La RST se calculó a partir del descenso observado en las elevaciones del segmento ST en todas las derivaciones salvo en la aVR, tanto en el ECG basal como en el realizado a la llegada a la unidad de cuidados coronarios. La variable fue binaria, la resolución > 70% de la suma de los milímetros de elevación del segmento ST entre ambos registros.

Los objetivos secundarios fueron: a) el grado de daño miocárdico comparando los niveles máximos de troponina I; b) la fracción de eyección al alta hospitalaria; c) la fracción de eyección a los 12 meses; d) la tasa de mortalidad por cualquier causa a los 12 meses y d) la tasade mortalidad cardiovascular a los 12 meses

Definiciones

La carga trombótica descrita en los hallazgos angiográficos se definió atendiendo a la clasificación de Sianos11 y la circulación colateral según la clasificación de Rentrop12.

Angiografía coronaria cuantitativa

Se empleó el sistema Medis Suite XA (Medis Medical Imaging, Israel) para el análisis según la recomendación deexpertos13. La longitud de la lesión se midió después de haber restaurado el flujo del vaso mediante trombectomía. Los parámetros del diá- metro se tomaron al final de la intervención después de implantar el stent por la dificultad de medición del vaso antes de la intervención en arterias ocluidas. Se emplearon los siguientes datos: diámetro del vaso de referencia (el diámetro luminal medio en los segmentos adyacentes sin enfermedad ateroesclerótica), el diámetro luminal mínimo, la estenosis posoperatoria y el ratio stent/arteria.

Cálculos del tamaño muestral

Basado en un porcentaje de casos del 50 % de RST en el grupo de control14,15 y 62,5% en el grupo de la intervención según el criterio de diferencia mínima clínicamente significativa entre tratamientos del 25%16 y con un índice de abandono del 10%, se calculó una muestra de 420 pacientes (210 por grupo).

Análisis intermedio

Ante la incertidumbre de los resultados y la falta de datos disponibles en la literatura, se propuso realizar un análisis intermedio de futilidad tras inscribir el 50% del tamaño muestral.

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas con distribución normal se expresaron como media y desviación estándar y aquellas sin distribución normal como mediana y rango intercuartílico. Las variables categóricas se expresaron con valor absoluto y porcentaje. La comparativa entre medias se realizó con la prueba t de Student en las variables con distribución normal o la prueba U de Mann-Whitney cuando no se cumplía esta premisa. Para comparar proporciones se usó la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher Se emplearon pruebas bilaterales para analizar todos los estudios y se consideró un valor de p ≤ 0,05 como estadísticamente significativo. Se llevó a cabo un análisis de regresión logística para realizar un ajuste y poder analizarla influencia de la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent en cada uno de los 2 objetivos primarios. Las variables que cumplían los 2 criterios de relación razonable con los objetivos primarios y con valor de p < 0,20 en el análisis univariante se incluyeron en el análisis multivariante. Los cálculos se realizaron empleando el software de análisis estadístico SPSS 27.0.0.0 (IBM Corp, Estados Unidos).

RESULTADOS

Características basales

Entre diciembre de 2016 y febrero de 2019 un total de 447 pacientes fueron derivados a nuestra sala de hemodinámica con un diagnóstico de IAMCEST (figura 1, diagrama de flujo). Un total de 237 (53%) no cumplían criterios de inclusión y los 210 restantes (47%) fueron aleatorizados a un grupo de desinflado rápido (103, 49%) y a otro de desinflado lento del balón (107, 51%). Aunque el tamaño muestral calculado inicialmente fue de 420 pacientes, tras un análisis intermedio con el 50% de la muestra reclutada, el estudio fue interrumpido prematuramente por futilidad. Se observó 1 violación del protocolo en el primer grupo y 4 en el segundo. El análisis por intención de tratar se puede consultar en esta sección y el análisis por protocolo en las tablas 3 a 5 del material suplementario. Las características basales y de la intervención se muestran en la tabla 1 y tabla 2. Aunque no hubo ninguna diferencia a nivel estadístico entre los 2 grupos, sí se observó una tendencia no significativa hacia un mayor diámetro del vaso en el grupo con desinflado lento del balón. En todos los casos se emplearon catéteres guía de 6 Fr.

Figura 1. Diagrama de flujo del estudio. ECG: electrocardiograma: ICP: intervención coronaria percutánea.

Tabla 1. Características clínicas basales

Tabla 2. Características de la intervención

Tabla 3. Resultados

Objetivos

El objetivo primario de BM ≥ 2 frente a < 2 se observó en 77 (74,7%) frente a 79 pacientes (75,2%), p = 0,93 y la RST ≥ 70% en 54 (53,9%) frente a 59 pacientes (55,5%), p = 0,75 en los grupos de desinflado rápido y lento, respectivamente. No se observaron diferencias en ninguno de los objetivos secundarios (grado de daño miocárdico, fracción de eyección al alta hospitalaria, fracción de eyección a los 12 meses, tasa de mortalidad global a los 12 meses o tasade mortalidad cardiovascular a los 12 meses) (tabla 3).

Predictores de blush miocárdico

El análisis univariante se llevó a cabo con las variables dela tabla 1 del material suplementario. Las variables edad, aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, diámetro luminal máximo posintervención, historia previa de hipertensión, presión arterial sistólica al ingreso, grado de circulación colateral Rentrop ≥ 2 y tiempo primer contacto médico/balón se incluyeron en el análisis de regresión logística. Tanto la presión arterial sistólica al ingreso, como el aclaramiento de creatinina < 60 ml/min y el diámetro luminal máximo posintervención fueron predictores de blush miocárdico ≥ 2 si bien en el modelo final la hipertensión alcanzó valor de p = 0,074 (tabla 4). El poder predictivo fue moderado con un área bajo la curva (AUC) receiver operating characteristic (ROC) de 0,71 (0,63-0,80) (figura 2).

Tabla 4. Predictores de blush miocárdico ≥ 2 y de resolucón del segmento ST

Figura 2. Curva ROC del modelo de regresión logística para la predicción de blush miocárdico.

Predictores de resolución del segmento ST ≥ 70%

El análisis univariante se realizó con las variables que se muestran en la tabla 2 del material suplementario. Las variables estudiadas en el análisis multivariante fueron: sexo, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo, shock, descendente anterior, infarto de miocardio previo, grado de flujo TIMI ≥ 2 preintervención, grado de flujo TIMI 3 posintervención, grado de circulación colateral Rentrop ≥ 2, número de milímetros de elevación del segmento ST antes de la intervención y aclaramiento de creatinina < 60 ml/min. El modelo de regresión logística incluyó diabetes, infarto de miocardio previo, descendente anterior, grado de flujo TIMI ≥ 2 preintervención, grado de flujo TIMI 3 posintervención y grado de circulación colateral Rentrop ≥ 2 como predictores de una resolución del segmento ST ≥ 70% (tabla 4). El área bajo la curva (AUC) receiver operating characteristic (ROC) fue 0.75 (0.68-0.82) (figura 3).

Figura 3. Curva ROC del modelo de regresión logística para la resolución del segmento ST.

Análisis por protocolo

Se registró violación del protocolo en 5 pacientes por uso de 2 stents en 1 paciente del grupo con desinflado rápido y en 3 pacientes del grupo con desinflado lento, además de 1 caso de posdilatación en este último grupo (figura 1). Las tablas 3, 4 y 5 del material suplementario muestran el análisis por protocolo sin haberse encontrado ninguna diferencia significativa comparado con el análisis por intención de tratar.

Valores perdidos

La calidad del angiograma no nos permitió realizar un análisis adecuado del BMen 2 pacientes del grupo con desinflado lento. De la misma forma, la calidad del electrocardiograma fue subóptima en 2 pacientes del grupo de desinflado rápido y en 1 del grupo de desinflado lento. Estos datos son completely missing at random, por lo que se considera que no alteraron la aleatorización.

DISCUSIÓN

En este estudio se estudió la influencia de la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent en el blush miocárdico ≥ 2 y en la resolución del segmento ST ≥ 70%. Los hallazgos más importantes fueron los siguientes: a) hubo que interrumpir el estudio con el 50% del tamaño muestral predefinido por cuestiones de futilidad y ni el BM ni la RST se vieron alterados por la intervención; b) no se observaron diferencias en el tamaño del infarto por marcadores ni en la fracción de eyección a los 12 meses y al alta, así como tampoco en la tasa de mortalidad por cualquier causa o de mortalidad cardiovascular a los 12 meses; c) la presión arterial sistólica al ingreso, el aclaramiento de creatinina < 60 ml/min y el diámetro luminal máximo posintervención fueron predictores del BM; por otro lado, la historia previa de hipertensión probablemente habría estado en el modelo final si el tamaño muestral hubiese sido mayor; y d) los predictores de la RST fueron la diabetes, infarto previo, arteria descendente anterior, el flujo TIMI ≥ 2 preintervención y el flujo TIMI 3 posintervención, así como por el grado de circulación colateral Rentrop ≥ 2

Los datos disponibles en la literatura sobre este tema de investigación son escasos y, hasta donde nosotros sabemos, solo 1 grupo ha aportado información al respecto. Gu et al.17 también estudiaron la relación existente entre el desinflado del balón durante la liberación del stent con el flujo coronario y los resultados clínicos de la ICPp en una serie de 211 pacientes. En su estudio, el desinflado lento favorecía el flujo coronario y disminuía el tamaño del infarto frente a un desinflado rápido convencional. Estos resultados contradictorios podrían estar justificados por las notables diferencias observadas entre ambas cohortes de pacientes. Estudios publicados con anterioridad ya se han referido al papel que tiene el inflado del balón18, la trombectomía19,20 y los inhibidores de los receptoresIIB-IIIA21 en el BM. En nuestra serie, se diseñó un protocolo estricto para controlar estos posibles factores de confusión, razón por la cual la predilatación y posdilatación no estaban permitidas, y tanto la aspiración de trombos como los inhibidores de los receptores IIB-IIIA eran obligatorios. En el estudio de Gu et al. se permitió pre y posdilatación y el uso de la trombectomía y de los inhibidores IIB-IIIA se dejó a criterio del operador. De hecho, se predilató a > 80% de los pacientes de los 2 grupos, se posdilató a casi el 40%, se llevó a cabo tromboaspiración solo en el 20% y se administraron inhibidores IIB-IIIA al 70% de los pacientes. En nuestra opinión, el protocolo de Gu et al. favoreció la validez externa, pero esos 4 factores podrían haber influido en los resultados de forma muy notable, especialmente al no haberse hecho ningún ajuste con análisis multivariante. Por último, el TIMI frame count utilizado en su estudio y el BM no son el mismo concepto y la resolución del segmento ST no se analizó en la serie de Gu et al. En su estudio tampoco se observó ninguna diferencia en los resultados entre ambas estrategias

Como se ha mencionado, no pudimos demostrar que la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent influyera en el BM. En el análisis multivariante los niveles de presión arterial al ingreso, el aclaramiento de creatinina y el diámetro luminal máximo fueron predictores de BM; por otro lado, la historia previa de hipertensión probablemente habría alcanzado significación estadística con una muestra de mayor tamaño. Anteriores estudios han demostrado la influencia de la presión arterial en el BM22. Además, los pacientes hipertensos al tener mayor resistencia microvascular tienen menor MBr22. En un trabajo previo se indica que el aumento delos eventos cardiovasculares causados por la insuficiencia renal podría estar mediado por una mayor resistencia microvascular23. La demora en la realización de la angioplastia primaria también influyó en el BM en estudio previos24. En nuestra cohorte se observaron diferencias significativas en el análisis univariante pero esta variable fue excluida en el último paso del análisis multivariante; sin embargo, probablemente habría estado presente en el modelo final con una muestra de mayor tamaño. En cualquier caso, comparando nuestra serie con el estudio descrito anteriormente, se analizó el tamaño del vaso como predictor del BM, variable que no se analizó en el estudio de Luca y que sí tuvo un papel importante en trabajosprevios25.

De la misma forma, la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent no demostró influencia en la RST. Se encontraron hasta 6 factores predictores, la mayoría de ellos ya descritos en anteriores estudios. La circulación colateral, al limitar la isquemia en el infarto de miocardio, también reduce el impacto de la ICPp sobre la RST26. Por otra parte, infartos anteriores con lesión en la descendente anterior también mostraron tener influencia en la resolución del segmento ST en cohortes previas27-29. Otros factores como el flujo TIMI ≥ 2 preintervención, grado de flujo TIMI < 3 posintervención14,27,28,30 y la presencia de diabetes también demostraron su influencia en estudios previos14,28. Finalmente, en nuestra serie, el infarto de miocardio previo fue un predictor de la RST, aunque no encontramos ninguna explicación para este hallazgo.

Limitaciones

El estudio se interrumpió por el análisis intermedio debido a futilidad. No obstante, no esperamos que los resultados en objetivos primarios fuesen diferentes de haberse completado la muestra. Es posible que hubiésemos hallado más predictores y un mayor poder predictivo en los modelos BM y RST, pero este no fue el objetivo de nuestro estudio. El perfil de riesgo de los pacientes fue bajo porque los criterios de inclusión de implante directo del stent, uso de inhibidores IIB-IIIA y trombectomía centraron el estudio en lesiones más comúnmente asociadas a pacientes más jóvenes con menos riesgo hemorrágico y menos calcificación, características que se asocian a mejores resultados. Este hecho limita la validez externa del estudio porque, tal y como muestra la figura 1, apenas el 50% de los pacientes no fueron aptos para participar y podría haber contribuido a la falta de diferencias descrita entre los grupos del estudio. No obstante, como ya se ha explicado, el propósito del protocolo tan estricto fue evitar cualquier posible factor de confusión. El clopidogrel fue el inhibidor del receptor plaquetario P2Y₁₂ durante el primer contacto médico según el protocolo de la red de infarto de miocardio regional de nuestra zona, circunstancia que podría limitar, también, la validez externa de los resultados. Aunque el blush miocárdico fue valorado visualmente por 2 operadores experimentados, no puede descartarse cierto grado de subjetividad. El potencial predictivo del BM y de la RST fue bajo, aunque esto es algo que también se ha visto en series previas28 describiéndose la concordancia entre ambos factores como moderada31. Por último, no hallamos ninguna explicación para el papel que juega el infarto de miocardio previo a la hora de predecir la RST pues es un factor que no estuvo presente en anteriores series.

CONCLUSIONES

En nuestra serie, la velocidad de desinflado del sistema de liberación del stent en la angioplastia primaria no influyó en el blush miocárdico, la resolución del segmento ST ni en los resultados clínicos, el tamaño del infarto de miocardio por biomarcadores ni en la fracción de eyección al alta y a los 12 meses.

FINANCIACIÓN

Este estudio ha sido financiado por una beca de investigación de Abbott Laboratories.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

B. Vega, J. M. Vegas, J. Rondan, E. Segovia y Í. Lozano: diseño, recopilación de datos, redacción y revisión del manuscrito. A. Pérez de Prado, C. Cuellas-Ramon, M. López-Benito, T. Benito-González y F. Hernández-Vázquez: mediciones del blush miocárdico y revisión del manuscrito.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no han declarado ningún conflicto de intereses.

MATERIAL ADICIONAL

BIBLIOGRAFÍA